论文部分内容阅读
口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的2-4％，近年来其发病有上升趋势。舌鳞状细胞癌是口腔癌中最常见的一种，尽管外科手术以及放、化疗的治疗水平迅速进展，但其复发率和死亡率仍较高。试图从肿瘤生物治疗剂中寻找有价值的药物，从新的途径探讨舌鳞癌的治疗方法，对于改善其治疗现状，提高生存率具有十分重要的意义。 研究表明，血管形成是肿瘤恶性转化、生长和转移的重要环节，如果没有新生血管形成，原发瘤就将停留于血管前期，不具备浸润生长的能力，不能进入循环和发生转移。近年来人们对血管的生长过程和调控作了大量研究，提出了肿瘤抗血管生成治疗的策略，并成为肿瘤治疗的一个研究热点。以血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，将成为肿瘤防治的一个重要途径。 三羧氨基喹啉（Linomide）全名N-苯甲基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧喹啉-3-羧喹啉-3-羧酰胺(C18H16N2O3)，是Pharmacia ＆ Upjohn公司开发的一种新型免疫调节剂，被应用于自身免疫性疾病、感染性疾病和器官移植病人的实验性治疗。但近年来发现其具有显著的抗瘤活性，在前列腺D 浙江大学博士学位论文Dl 癌、肾癌、肺癌动物模型中能有效抑制肿瘤生长，而且研究表明 Linomidel 的抗肿瘤作用是源于其抗血管活性，提示 Linomide有望成为有潜在应用价 ll 值的新型抗摄刑。但BW对十Linomide 的顶肿溜作用叭咒尚属起步，对lILinomide抑制血管生长的具体作用机制还缺乏系统全面的研究，关于 lILinomide用于人口腔癌的治疗尚无报道。深入对其抗血管生长作用的研究，ll 不仅可为 Linomide用于肿瘤治疗提供实验依据，而且对研究血管形成的调 lD 控机理以及进一步开发新的抗血管药物等都具有重要意义。DILinomide对人舌鳞状细胞癌裸鼠移植瘤的治疗效应和对血管内庄细胞的抑 ll 制作用以及可能相夫的机制，以期I解Linomide n作用肥点，刊步阐明具ll 作用机制，为Linomide用于人口腔癌的治疗及其进一步深入研究提供空骆lIw一部分 LIDOlllid6对人舌数状细胞r TC88113 W鼠gWM的 ll 为I观累Linomide对人口腔癌的治厅作用并掇讨其作用机制．将人天ll 鳞撮细胞ETC88113M种全BALBjCBll／nll＃鼠，8立了人舌鳞状细胞rMl 鼠杨植溜侯型，随机分为三组，分别给于Linomide100m刨他M，50mofkofdD 及主埋盐水腹腔在射，治厅二周，观聚hno而咖对肿瘤生长的棚制作用．Dl 免投组化梁色检测丁Linomide治疗组和对照组荷裸鼠的肿瘤微血管密度lD（MVI）)的变化，用半定量RTPCR方法研究治疗钥和对照朗肿瘤钥织中D VEGF和 VEGF受体Fltl mRNA表达的改变，并测定各组小鼠血清 VEGF DD 水十阴受化。问肘，用原位末端标记（TU’NEL）法检测抬疗钥和对阴幻裸Dl－3一、lD 浙江大学博士学位论文Dl 鼠瘤体内肿瘤细胞凋亡的友生情况，开光用是囚而片技术检测ILinomidcl 汕d窿科夕爪拽宜m峦讪熄宜m末x的邱伯ll＄果显 W，给于 Linomide i H组的裸鼠反卜肝 g g V明显缩小 l （p”0．们），具干均溜重低十对照组（prto．01），100mgmp／d Linomide腹腔l 注射的裸鼠反干溜块体积及溜重妥小十50m卯W Linomide腹腔注射的荷l 溜裸鼠（p＜0．of），血且给约组裸鼠的仔祛肘问与对潍组相比明显延长D 巾＜0．01入兔疫组化染色显示Linomide治疗组的裸鼠肿瘤组织的微血管IM4（MVD）明显沥低（D＜0．01），与对照组相比，50mtw p 100mulhadILinomide 治厂组的肿溜徽血百密反分别减少38．2％和57．so／o。半定量lIRT－PCR的结果显示，Linomide治疗对肿瘤组织 VEGF mRNA表达没有 ll 影响，各组小鼠的血清VEGF水十没百差异：而Linomidc抬疗组的胖攒组ll 织其 sGF受体 Fltl mRNA表达与对照组比较则明显降低（p＜0．01），lD Linomidc100mtw腹腔注射组的裸鼠瘤组织fltl mRN表达与腹腔注射 D 50m叭咧Linomide治厅组比较，具受抑制的程反臾为明显（p＜0．05）。ITtj’N’EL法检测瘤?