目的:肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)是一种成年起病,选择性侵犯运动神经元的神经系统慢性进展性变性疾病。临床表现为缓慢进展的四肢瘫痪,累及呼吸肌,多在3-5年内死亡。大约10%的患者为家族性ALS (familial ALS, fALS), fALS中约20%是由于编码Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变所致。约90%的患者为散发性ALS (sporadic ALS, sALS),病因及发病机制尚不十分清楚,一般认为是多因素包括遗传因素和环境因素共同作用的结果。sALS患者运动神经元死亡的原因至今仍不清楚,目前推测的发病机制主要有:氧化应激,谷氨酸兴奋毒作用,免疫炎症和凋亡等。这些因素相互作用,相互影响,共同参与了运动神经元的变性和死亡。近年来越来越多的证据表明氧化应激在ALS的发病机制中发挥重要作用,尤其是在疾病的早期,氧化应激促进了神经元的损伤和疾病的进展。另外许多证据表明环境毒素和化学致癌物对神经元具有损害作用,它们通过介导体内产生大量的氧自由基造成神经元的氧化损伤,导致神经元的变性和死亡。机体具有强大的代谢酶防御系统,能够清除自由基,抵抗外界氧化损伤和代谢清除外来有毒化合物,保护机体免受损伤。分子遗传学方面的研究表明,编码这些生物转化酶的基因在人群中存在着广泛的多态性,某些易感基因型能造成其编码的酶蛋白活性下降或丧失,导致机体对某些疾病的易感性增加。本试验目的在于探讨GSTT1、M1基因和CYP1A1基因多态性与散发性肌萎缩侧索硬化遗传易感性之间的关系。方法:选自我院神经科的散发性ALS患者135例,由运动神经元病专业医师根据世界神经病学会联盟EI Escorial诊断标准进行诊断和鉴别诊断,根据家族史排除家族性ALS。210例无直接血缘关系的河北省健康个体,均来自我院门诊健康体检人员,并符合以下标准:无任何遗传倾向性疾病;在取样当时均未诊断有肿瘤、心脑血管病、精神异常及其他重大健康问题。两组对象间无血缘关系,两组的年龄、性别比、身高、体重均具有可比性。采用内对照多重聚合酶链反应技术(PCR)和凝胶成像分析技术确定GSTT1和GSTM1的基因型。采用聚合酶链技术和限制性片段长度多态性分析技术(PCR-RFLP)确定CYP1A1的基因型。全部数据采用SAS v8进行统计分析。研究数据均以均值±SD(标准差)表示。对照组及病例组的基因型分布及等位基因频率应用基因计数法得出,并通过Χ2检验与Hardy-Weinberg平衡进行验证。计数资料比较采用Χ2检验。采用比值比(OR)评价可能致病因素的影响,并计算其95%的可信区间(95% CI)。结果:对散发性肌萎缩侧索硬化病例组和对照组中CYP1A1基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡检验(Table 2),结果均为P>0.05,表明在所选群体中CYP1A1基因型及其等位基因的分布已达遗传平衡,可进一步进行两组间的Χ2检验。病例组和对照组中GSTT1基因缺失型的频率分别为44.4%和48.6%。两组间基因型分布差异无统计学意义(P=0.4525>0.05)。GSTM1基因缺失型的频率在病例组和对照组中分别为49.6%和30.6%,两组间基因型分布差异亦无统计学意义(P=0.0859>0.05)。GSTT1基因和GSTM1基因联合分析显示:GSTT1/GSTM1中4种联合基因型在病例组和对照组两组人群中的分布频率差异无统计学意义(P=0.2067>0.05)。CYP1A1等位基因t和c在病例组的分布频率为60.7%和39.3%,在对照组为63.8%和36.2%。两组间差异无统计学意义(P=0.4162),OR值为1.14(95%CI为0.83-1.56),CYP1A1基因三种基因型在两组间的分布频率差异无统计学意义(P=0.1034>0.05)。但是经过性别分层分析后发现在男性人群中,CYP1A1三种基因型在病例组和对照组中分布频率差异有统计学意义(P=0.1034),在病例组中C/C基因型比例明显增加。结论:本试验首次研究了GSTT1,GSTM1和CYP1A1基因多态性与中国散发性肌萎缩侧索硬化的关系。中国人群中GSTT1,GSTM1的缺失多态性可能与sALS的发病无明显相关性;CYP1A1基因MspI多态性很可能与sALS的发病相关,尤其是在男性患者中,其中CYP1A1基因MspI多态性中,C/C基因型增加了男性罹患ALS的风险性。