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动脉粥样硬化(atherosclerosis)是一类严重影响人类身体健康的疾病,由动脉粥样硬化导致的心脑血管疾病包括冠心病、脑卒中已经成为现代社会中最主要致死和致残的原因。动脉粥样硬化疾病的发生由环境因素和遗传因素共同决定,且多呈复杂性遗传模式。通过家系定位克隆和候选基因关联分析,已经认识到一些基因在动脉粥样硬化的过程中发挥着作用。近年来,随着全基因组关联分析(Genome-wide association study)的开展,发现了一些基因和SNP位点对于人群中动脉粥样硬化发生风险相关,在很大程度上增加了我们对动脉粥样硬化分子遗传机制的理解。但目前的大多数全基因组关联分析是在欧洲裔白人群体中进行,其研究结果并不一定能够完全适用于中国人群,因此寻找中国人群特异性与动脉粥样硬化相关的基因和位点,以及发现已报道位点在中国人群中是否具有不同的遗传表现形式,是我们在动脉粥样硬化疾病分子遗传学研究的重点之一。本研究通过病例-对照研究,对两个SNP位点与中国汉族人群动脉粥样硬化的关联进行了研究。第一部分：多态rs11206510与中国汉族人群冠心病、缺血性脑卒中和低密度脂蛋白浓度的关联研究之前的多个不同的全基因组关联分析研究结果均显示,位于染色体1p32区域的SNP位点rs11206510的大等位T与欧洲裔白人群体中血清低密度脂蛋白浓度(LDL-c)以及冠心病(CAD)的风险显著相关,但是该位点是否也与中国汉族人群LDL-c浓度和CAD风险相关,以及是否与缺血性脑卒中相关需要进一步的研究。通过对一个1415例样本的普通人群群体的研究,我们分析了rs11206510与中国汉族人群血清LDL-c是否存在关联,结果显示rs11206510的小等位C,而非大等位T对于中国汉族人群血清LDL-c浓度的增加具有风险(矫正后P-adj=0.002)。同时,我们在一个包含1543例CAD病例和1240例冠心病对照的群体中,研究了rs11206510与冠心病之间的关联。结果显示rs11206510小等位C显著增加早发型冠心病群体中(男性≤50岁,女性≤55岁,病例380例,对照1240例)冠心病发生的风险(P-adj=0.002, OR=1.89),但在总冠心病群体和迟发型冠心病群体中二者没有显著关联(总冠心病群体P-adj=0.82,迟发型冠心病群体P-adj=0.50)。为研究rs11206510是否也与缺血性脑卒中相关,我们在两个独立的缺血性脑卒中群体中对rs11206510与缺血性脑卒中的关联进行了研究。在样本主要来自中国北方地区居民的GeneID-north群体中(1205例病例样本,1205例对照样本),rs11206510小等位C显著增加缺血性脑卒中发生的风险(P-adj=1.13×10-5,OR=1.71)。在另外一个独立群体GeneID-central中,样本主要来自华中地区,其中病例692例,对照样本882例,rs11206510小等位C亦与缺血性脑卒中发生风险显著相关(P-adj=9.32×10-5,OR=1.70)。我的研究结果显示rs11206510的小等位C与中国汉族人群LDL-c浓度和早发型CAD是显著相关的,并且,我们首次发现rs11206510与缺血性脑卒中显著相关。第二部分：APJ基因多态性与中国汉族人群动脉粥样硬化以及左室收缩功能不全的关联分析动物模型和细胞学研究发现,Apelin和其受体APJ组成的信号通路与心衰、血压调节等显著相关,此外还发现其可能与动脉粥样硬化相关。之前的GWAS研究发现,位于APJ受体基因5’上游的一系列SNP位点与脑卒中显著相关,且其中位于APJ核心启动区域的SNP位点rs9943582具有功能性改变,能够通过改变与SP1转录因子的结合能力而影响启动子的转录活性,该位点可能是一个重要的具有功能学意义的致病位点,其与动脉粥样硬化的关系需要进一步研究,而且APJ受体与心衰的发生具有较强的联系,rs9943582还可能与心衰具有关联。我们通过一个冠心病研究群体(1751例病例,1022例对照样本)和一个缺血性脑卒中研究群体(1158例病例,1265例对照样本),发现rs9943582与中国汉族冠心病和脑卒中均无显著关联(冠心病群体：P-adj=0.22,缺血性脑卒中：P-adj=0.86)。在两个群体中,对性别和高血压进行分层分析之后,也没有发现显著关联。将1751例CAD患者根据心脏超声左室射血分数(LVEF)分为CAD伴左室收缩功能障碍组(LVEF<40%,431例)以及CAD且左室收缩功能正常组(LVEF>50%,1046例)之后,发现CAD伴左室收缩功能障碍组与CAD且左室收缩功能正常组相比,rs9943582的A等位显著增加CAD病人中左室收缩功能障碍的风险(P-adj=6.71×10-5,OR值为1.43)。此外,在rs9943582还与心脏超声检查数量性状如舒张末期左室内径、左房大小以及LVEF显著相关。通过我们的研究,发现rs9943582可能与中国汉族人群冠心病和缺血性脑卒中无显著关联,但是可能显著增加冠心病发生后发生左室收缩功能障碍的风险。我们的研究结果从遗传学的角度揭示APJ基因可能与心衰发生过程相关,rs9943582可能用于预测冠心病的预后,特别是左室收缩功能障碍的发生。