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1型糖尿病（T1D）是一种主要以胰岛β细胞受损为特征的自身免疫性疾病。作为世界性医疗难题,几十年来一直缺乏有效的治疗方法。大量研究表明,肠道稳态失衡是诱发T1D的重要因素,同时,低酯果胶（LMP）具有维持肠道稳态的作用,但是几乎没有LMP与T1D的相关报道。为了探究LMP膳食干预对T1D发病的影响及作用机制,首先,本文通过对4周龄雌性非肥胖糖尿病（NOD）小鼠进行持续40周的5%LMP膳食干预,观察日常膳食中添加LMP对NOD小鼠发病率及肠道稳态的影响并初步探究LMP的作用机理。随后,通过体外模拟肠道炎症环境,筛选到LMP作用靶点并初步确认LMP维持肠道稳态依赖于组蛋白去甲基化酶KDM5a。由于肠道稳态失衡会诱发炎症性肠病,接下来,我们抑制或过表达KDM5a,以此确认KDM5a表达对结肠炎小鼠肠道稳态的影响及阐明潜在作用机理。最后,我们在NOD小鼠中抑制或过表达KDM5a,观察KDM5a的表达对NOD小鼠发病率及免疫调节的影响,并阐明潜在作用机理。本研究主要结果如下:经40周的膳食干预,53.8%的膳食干预组小鼠发病而正常膳食组小鼠全部发病。膳食干预小鼠胰岛炎严重程度、胰腺和盲肠炎症水平显著低于正常膳食小鼠,肠道通透性显著低于正常膳食小鼠。通过流式细胞术观察到膳食干预小鼠胰腺、胰腺淋巴结及肠系膜淋巴结中Treg比例明显高于正常膳食小鼠。最后,利用抗生素处理和粪菌移植实验证明LMP发挥作用依赖于肠道菌群。为了进一步阐明LMP的作用机理,利用肠道类器官构建炎症模型。结果表明,经LPS刺激后,KDM5a表达量升高,类器官炎症水平显著升高,肠道屏障被明显破坏。LMP处理后类器官炎症水平明显下降,肠道屏障显著加强。过表达KDM5a后,LMP维持肠道稳态的效果消失。最后对比分析NOD小鼠及LMP膳食干预小鼠肠道菌群后发现LMP处理后,菌群结构显著改变,LMP干预能够有效促进益生菌增殖。为了进一步明确KDM5a在维持肠道稳态中的重要作用,我们首先在结肠炎小鼠的结肠部位检测了KDM5a的表达,发现KDM5a表达量显著升高。于是,通过慢病毒在肠道部位抑制或增强KDM5a表达后发现,抑制KDM5a的表达能够缓解小鼠结肠炎病症、维持肠道稳态;过表达KDM5a则出现相反趋势。利用抗菌肽敲除小鼠(cnlp-/-小鼠)证明,抑制KMD5a表达对cnlp-/-结肠炎小鼠没有明显的保护作用,说明KDM5a对结肠炎的影响依赖于抗菌肽的表达。最后,给予小鼠产抗菌肽的植物乳杆菌能够有效缓解小鼠结肠炎病症。最后,为了验证KDM5a表达对T1D发病率的影响。在小鼠体内抑制或增强KDM5a表达后发现,抑制KDM5a的表达能够有效延缓T1D发病,在第40周时,发病率为47.62%,过表达KDM5a将会加速T1D发病,在第34周时发病率为100%。抑制KDM5a的表达将会降低CD11b+DC抗原呈递能力,改变T细胞分化,降低Th1、提高Treg细胞比例。抑制KDM5a表达能增强H3K4me3在SOCS3启动子区域的富集,激活SOCS3的转录从而实现调控抗原呈递分子及炎症因子的表达;过表达KDM5a,则出现相反现象。以上结果阐明了LMP膳食干预通过维持肠道稳态能够有效抑制T1D发病率。在此过程中组蛋白去甲基酶KDM5a起到了至关重要的作用,抑制KDM5a的表达能够显著降低肠道免疫及炎症反应、降低肠道通透性及改善肠道菌群结构,维持肠道稳态。这些结果在一定程度上为LMP作为膳食添加剂及KDM5a抑制剂在后期应用中提供实验依据和理论支持。