先天性全身性毛发增多症(Congenital generalized hypertrichosis, CGH),是一类非常罕见的以全身性毛发增多为主要表型的遗传异质性疾病。它被认为是一种返祖现象,并在社会领域和科学领域一直都被关注。CGH可以是多种遗传综合症的主要表型,也可以独立呈常染色体显性或X连锁显性遗传。目前研究结果表明,有两种遗传缺陷可以导致呈常染色体显性遗传的单纯性全身性毛发增多。一种是伴有或不伴有牙龈纤维瘤的全身性终毛增多症(congenital generalized hypertrichosis terminalis, CGHT, MIM 135400),是由17q24区域的(copy number variation, CNV)导致；另一类是Ambras型先天性全身性毛发增多症(hypertrichosis universalis congenital, Ambras type, MIM 145701),患者存在8号染色体的结构重排,可能通过位置效应导致疾病的出现。而X连锁先天性全身性毛发增多症(X连锁CGH; MIM 307150)最初通过对一个墨西哥家系的研究已将致病基因定位在Xq24-27.1,致病突变不明。前期工作中,我们发现了一个中国人X连锁CGH综合症大家系,该家系可追溯五代共11位患者。家系中全部男性患者同时伴有脊柱侧弯,其中一位患者还伴有脊膜膨出和隐性脊柱裂。而女性患者毛发增多表型明显较轻。我们已将该家系的致病基因定位在前述墨西哥家系定位区域内部,约5.6Mb的区域。本论文中,我们首先收集了该家系成员更多的疾病表型资料和生物学样本。为了检测该病是否由CNV引起,我们应用Affymetrix SNP 6.0芯片对家系中四名患者进行检测,结果没有在X染色体上的CGH定位区检测到具有潜在致病性的CNV,却在5q35.3区域内发现一段长度大约为121kb的微重复。我们对家系全体成员进行了qPCR分析和5q35.3区域微卫星标记的连锁分析,确定此微重复改变与CGH表型共分离,但疾病并不定位于5q35.3区域。经荧光原位杂交(Flueresence in Situ Hybridization, FISH)实验证实：患者基因组中此微重复插入Xq26.3与Xq28之间区域,即X连锁CGH定位区域附近。同时,我们应用靶序列捕获-大规模平行测序(targeted capture and massively parallel sequencing)技术对一名患者进行了分析、并通过基因组步移方法获取各断裂-接合点的序列,鉴定出5q35.3区域COL23A1基因内125,577bp的片段插入到了Xq27.1区域内、X染色体的端粒侧断裂点位于一个人类特异的、180bp的回文序列中央、SOX3基因位于回文序列下游约82kb处；X染色体的着丝粒侧断裂点位于回文序列之外一个LINE-1元件之内,两个X染色体断裂点间缺失1263bp序列。在一个报道过的、定位在Xq24-27.1的墨西哥X连锁CGH家系,我们通过SNP6.0芯片和qPCR检测,确认患者在染色体4q31.2区域存在一段微重复,重复区域包含了完整的PRMT10和TMEM184C基因以及ARHGAP10和EDNRA基因的部分片段。通过基因组步移方法,我们鉴定出4q31.2区域长度为300,036bp的片段倒位插入到Xq27.1区域,其插入点也位于上述回文序列中央。通过对两个X连锁CGH家系的全体成员采用接合点PCR检测各插入-接合点,确认了插入突变与疾病表型共分离。通过PCR-电泳/测序,分析了230名正常对照男性上述回文序列附近的基因组序列,结果均未发现插入改变；但其中7名个体在回文序列中央断裂、发生173bp-9104bp不等的缺失突变。在公共数据库和1274名中国对照个体的基因组变异数据中,未发现上述5q35.3和4q31.2的重复片段的CNV改变。上述研究结果证明,X连锁CGH是一种基因组疾病,Xq27.1区域内回文序列易于发生断裂,X连锁CGH患者基因组中此回文序列断裂并介导非同源片段插入,从而导致CGH发生。