随着全球性老龄化社会的发展,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)已经成为一个严重威胁人类健康的卫生和社会问题。AD的致病核心是β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积。Aβ在海马、大脑皮层等脑区选择性的沉积并引起一系列神经毒性,而包括小脑在内的一些脑区则不会受到AD的影响。这种区域选择性不仅是AD的一个重要的病理特征,而且其机制的阐明可以有助于揭示AD的发病机制。本研究利用染色质免疫沉淀等细胞和分子生物学实验方法证明了一个重要的Aβ降解酶——胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)在神经元中的表达水平受转录因子过氧化物酶体增殖激活物受体γ(PPARγ)的精密调控。而且,IDE的表达水平和PPARγ的活性都选择性的在海马和皮层中下调,而在小脑中则水平相对较高。利用AD转基因模型小鼠的研究发现高活性的PPARγ-IDE通路参与了小脑抵抗AD病理的过程。进一步,我们发现小脑神经元的代谢物可以显著上调海马中IDE的表达水平,并且可以明显减少AD转基因模型小鼠中Aβ的沉积,同时改善AD转基因模型小鼠的学习记忆能力。此外,我们还发现AD风险因子载脂蛋白E4(Apolipoprotein E,ApoE4)通过激活NMDA受体通路下调海马神经元中IDE的表达水平。在apoe基因敲除小鼠的海马神经元中表达人apoe3亚型能够挽救IDE的低水平,而转染人apoe4亚型则不能。最后,我们还发现IDE的表达水平受到神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的调控。脑室注射NGF可以上调大鼠海马中IDE的表达水平而NGF的剥夺则会下调脑内IDE的水平。总之,本研究揭示了脑内IDE表达调控的可能机制及其在AD发病中的作用,从而为阐明AD的发病机理提供线索并且为药物治疗AD提供新的靶点。