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乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染在临床上可呈现不同的疾病状态,包括无症状携带、急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化等,与肝癌的发生也密切相关。虽然安全有效的预防性乙肝疫苗广泛应用已使HBsAg携带率显著下降,但对现症慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的治疗仍然是一个挑战。当前,慢乙肝治疗目标为：最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏并发症的发生。核苷(酸)类似物抗病毒药物(nucleos(t)ide analogues, NAs),如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定,通过抑制HBV的逆转录过程而发挥抗病毒作用,可显著抑制HBV的复制、恢复患者的肝功能、改善肝组织学,部分患者可发生HBeAg的血清转换。但由于NAs不能完全清除肝细胞内的cccDNA,所以需要长期维持治疗。长期治疗后会出现不同的副作用,其中对肾功能的影响尤为引起关注。近几年,肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)已逐步被推荐成为评价肾功能改变的指标。至今为止,国内外尚没有针对长期服用核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎患者eGFR的影响的临床头对头的比较研究。本研究第一部分对慢乙肝初治患者长期服用核苷(酸)类似物单药治疗后eGFR的影响做一项前瞻性的队列研究。第二部分对由于耐药或应答不佳的慢乙肝患者长期进行核苷(酸)类似物联合治疗后eGFR的影响做一项回顾性的队列研究。第一部分核苷(酸)类药物对慢性乙型肝炎初治患者肾小球滤过率的影响(该部分内容已于2013年12月被Journal of Viral Hepatitis接受)目的：观察慢性乙型肝炎初治患者长期服用核苷(酸)类药物单药治疗后的eGFR变化。方法：我们进行了一项慢性乙型肝炎病例数为275例的前瞻性队列研究。病人队列包括：拉米夫定治疗患者50例,阿德福韦酯治疗患者60例,替比夫定治疗患者68例,恩替卡韦治疗患者61例。未治疗患者36例作为对照。同时运用Cockcroft-Gault(CG)和MDRD公式计算eGFR。结果：经过平均23个月的随访,使用替比夫定治疗的患者eGFR较基线时上升18.35 ml/min (CG)和19.34ml/min (MDRD) (P<0.0001),使用阿德福韦酯治疗的患者eGFR较基线时下降10.95 ml/min (CG)和12.17ml/min (MDRD) (P= 0.0001),无论是基线时有肾功能受损的患者还是基线时正常的患者,服用替比夫定后eGFR都上升明显(P<0.0001)。服用替比夫定的患者eGFR上升幅度大于20%的比例最多(31%),较其他各组有明显统计学差异(P<0.0001)；反之,服用阿德福韦酯的患者eGFR下降幅度大于20%的比例最多(23%),较其他各组有明显统计学差异(P<0.0001)。结论：长期服用替比夫定可以改善慢性乙型肝炎患者eGFR水平,而阿德福韦酯降低eGFR,拉米夫定和恩替卡韦对eGFR无显著影响。第二部分核苷(酸)类药物联合治疗对慢性乙型肝炎经治患者肾小球滤过率的影响(该部分内容已投稿于Journal of Gastroenterology and Hepatology)目的：观察由于耐药或应答不佳的慢性乙型肝炎经治患者长期服用核苷(酸)类药物联合治疗后的eGFR变化。方法：我们进行了一项慢性乙型肝炎病例数为195例的回顾性队列研究。联合治疗病人队列包括73名拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者；51名替比夫定联合阿德福韦酯治疗患者和35名恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗患者,并有36名未治疗患者作为对照组。通过平均24个月的随访。同时运用CKD-EPI和]MDRD公式计算eGFR.结果：经过平均24个月的随访,服用拉米夫定联合阿德福韦酯患者eGFR下降-11.08 ml/min(CKD-EPI)和-18.34 ml/min (MDRD)(P<0.0001)；恩替卡韦联合阿德福韦酯患者eGFR下降-3.73 ml/min(CKD-EPI)和-10.04 ml/min (MDRD)(P=0.012)；替比夫定联合阿德福韦酯患者eGFR上升0.91 ml/min (CKD-EPI)和2.12 ml/min(MDRD)(P=0.4647)。联合替比夫定治疗可以挽救阿德福韦酯单药治疗引起的eGFR下降,而替比夫定单药治疗所致的eGFR上升作用可以抵消联合阿德福韦酯引起的eGFR下降。结论：拉米夫定联合阿德福韦酯、恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗均明显降低eGFR水平,而替比夫定联合阿德福韦酯可以挽救阿德福韦酯引起的eGFR下降。