心脏是哺乳动物在胚胎发育过程中最早形成的功能性器官,其形态结构和功能的形成受到一系列基因的调控。在心脏发育过程中,调控基因发生突变或是表达异常都会导致心脏的结构发育异常或功能障碍。小鼠是研究基因对心脏发育与功能作用的重要模式生物之一,通过建立小鼠基因敲除模型,对基因敲除小鼠的表型进行研究,筛选表达量异常的下游基因,并研究相关的信号通路,这有助于了解调控心脏结构形成的分子机制,为人类心脏发育缺陷的发生机理、临床预防、诊断以及治疗奠定理论基础。跨膜蛋白TMP3与其家族成员在成年小鼠心脏与骨骼肌中均高表达。其独特的表达模式暗示其在心脏功能的维持与发育方面起着非常重要的的作用。本实验室前期实验证实TMP3敲除小鼠出现心律失常,老龄TMP3敲除小鼠出现心脏缩小和心衰等表型。本论文在前期研究基础上对TMP3导致心律失常表型开展进一步研究,获得如下研究结果:（1）测定了1月龄、3月龄、5月龄各5只以上的同窝野生型小鼠与TMP3敲除小鼠的心电图,分析结果表明,敲除小鼠在异丙肾上腺素的诱导下出现了心律失常表型,而且这一表型具有年龄依赖性。（2）已知该家族成员TMP1和TMP2通过钾离子通道蛋白TREK-1调控心脏的起搏。本论文分析表明,在5月龄TMP3敲除纯合子小鼠心脏中,TMP2与TREK-1的转录表达显著下调,但TMP1的表达转录表达显著上调。同时,敲除TMP3显著上调小鼠心脏传导系统标记物Cx40、Hcn4、TBX3、TBX18、Cx40的转录表达,而下调了Atf4的转录表达。TMP3是否与TMP2一起通过钾离子通道蛋白TREK-1参与调控心脏的起搏有待进一步研究。（3）为了探究在TMP3敲除小鼠老年期期心脏缩小的原因,本文首先探讨了第二心域标记在TMP3敲除成体小鼠心脏中的转录表达情况。分析结果表明,第二心域标记如BMP4、FGF8、FOXC1、GATA4、MEC2F、Nkx2.5、TBX1在TMP3敲除小鼠心脏中的转录水平较对照组显著上调。HAND2则显著下调。其次,我们对细胞凋亡细胞活性相关的标记因子Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-9的转录表达进行了检测,结果显示在TMP3敲除小鼠的心脏中,Capase-3、Capase-9与Bcl-2的表达显著上调,而Bax的表达显著下调。而Caspase-9的上游信号通路PTEN/PI3K及其相关的信号因子的负调控因子在转录水平显著上调,但受PTEN负调控的PI3K在TMP3敲除小鼠心脏中的表达同样上调,PI3K因子,如m TOR、FKHR的表达均出现了上调,PI3K对Caspase-9这类细胞凋亡的标记因子应处于负调控,这就导致该处的实验结果无法与之前的结果相应照,但前人研究表明,PI3K的上调会造成心脏增大,这与本实验室之前的结果相吻合,这种奇特的现象有待深入研究。总之,本文证明敲除TMP3导致在异丙肾上腺素压力下的心律失常,部分传导系统的标记的转录表达出现下调,细胞凋亡因子的表达下调,AKT/PTEN信号通路的表达异常。本论文为研究TMP3基因的生物学功能,以及相关的信号通路研究提供了方向。