非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除酒精以外的其他因素导致的肝脏弥漫性脂肪浸润。近年来,NAFLD的发病率逐渐增高,已经成为最常见的慢性肝病之一。肥胖是导致非酒精性脂肪肝发生的主要危险因素之一,其引起的肝脏对脂肪酸的摄入和输出的失衡是导致非酒精性脂肪肝发病的主要原因。由于肝细胞内单纯的TG积累是可以逆转的,因而明确肝细胞内TG积累的具体调节机制,并靶向降低脂质积累,对于治疗和预防NAFLD的发生有着重要的临床意义。法尼基焦磷酸（farnesyl diphosphate,FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（geranylgeranyl diphosphate,GGPP）是甲羟戊酸途径过程中的重要中间产物。FPP和GGPP可以用于蛋白质的异戊二烯化修饰—即法尼基化和香叶基香叶基化修饰。对于甲羟戊酸途径可能参与肝脏脂质代谢调控的研究,是首先发现了外源处理FPP或其衍生物法尼醇（Farnesol,FOH）可以有效的抑制肝脏的甘油三脂（TG）堆积,此种作用是通过抑制脂质的新生（de novo lipogenesis,DNL）及促进脂肪酸氧化所产生的。大鼠的肝细胞处理鲨烯合酶的抑制剂,特异性抑制FPP合成鲨烯/胆固醇,也可以有效地降低脂质的生成,并且这种作用是通过积累了 FPP和FOH实现的。由此,我们认为,体内FPP和FOH的水平对于肝脏的脂质代谢具有重要的调控作用,若可以靶向升高体内的FPP和FOH并探究其发挥功效的机制,对于治疗肝脏的脂质积累具有非常重要的意义。香叶基香叶基焦磷酸合成酶（Geranylgeranyl diphosphate synthase,GGPPS）是催化FPP合成GGPP的关键酶。我们实验室前期的研究发现,GGPPS调控了细胞内FPP和GGPP的含量;在细胞中敲除GGPPS,可以导致GGPP水平的下降和底物FPP含量的升高。因此,本文将着重研究GGPPS调控的FPP和GGPP水平变化是否参与了肝脏的脂质代谢,并阐述FPP调控肝脏脂质代谢的机制。首先,我们发现在肝脏脂质代谢失衡模型—非酒精性脂肪肝模型鼠的肝脏中,GGPPS的表达呈现明显升高。同时在细胞水平上,我们也证明了,GGPPS的过表达可以促进脂滴的积累;而抑制其表达,可以降低脂肪酸诱导的脂滴沉积。我们进一步构建了可在肝脏中敲除GGPPS的小鼠,并对野生型和敲除鼠喂以高脂饲料诱发脂肪肝。通过实验观察,我们发现高脂喂养诱发野生型小鼠发生明显的肝脏脂肪变性,即肝脏的整体外观发白及肿胀,HE染色示大泡型脂肪变性,油红染色示明显的脂滴积累。而在高脂喂养的敲除小鼠的肝脏中脂肪变性的表型则有明显的改善。因此,我们分别在体外和体内验证了 GGPPS参与调控肝脏的脂质代谢:GGPPS表达的升高可以促进脂质的生成,而敲降则可以缓解脂质的积累。在进一步的研究中,我们发现GGPPS的敲除是通过降低肝脏的脂肪酸自身生成,同时促进肝脏内的TG的向外运输而发挥降脂功能。分子机制的研究发现,GGPPS的敲除导致肝细胞内GGPP含量下降,而FPP和其衍生物FOH在肝细胞内积累。增加的FPP一方面促进LKB1法尼基化,从而激活了 LKB1/AMPK信号通路,抑制脂肪酸合成。另一方面,FPP激活了 FXR/SHP信号通路,从而抑制SREBP-1的激活及其调控的脂肪酸新生。鉴于我们的研究发现以GGPPS为靶点,调节体内的FPP和GGPP的含量可以有效的降低肝脏内的脂滴积累。由此,我们通过在体外处理GGPPS的抑制剂DGBP,在体内通过siRNA降低GGPPS的表达和使用临床药物唑来膦酸（Zoledronate）改变细胞内FPP和GGPP的比例等多种手段来缓解脂肪肝,并进一步评价其作为治疗脂肪肝的药物的效应。