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酪氨酸激酶(PTK)抑制剂是肿瘤治疗的一个新靶点。在PTK系列中最引人注目的是表皮生长因子受体家族(EGFR)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族，他们和癌症的最新治疗策略——抗肿瘤新生血管疗法紧密相连。4-苯胺喹唑啉类小分子化合物是目前世界上最令人感兴趣的EGFR和VEGFR信号传递阻断试剂，也是极具潜力的抗癌新药。本论文在分析了大量的4-苯胺喹唑啉类衍生物的研究论文和专利文献，依照构效关系理论，发现喹唑啉的6位或7位取代基和EGFR结合腔开口处的半胱氨酸(Cys)残基可形成共价键，其主要是巯基(-SH)的富电子络合或成键，成为EGFR和VEGFR可逆或不可逆抑制剂的关键靶向部位。为此我们在喹唑啉环的6位引入具有吸电子基取代戊螺环丙烷的支链，形成一个贫电子中心，期望能与Cys的残巯基形成共价结合。设计合成一类新的小分子PTK抑制剂。
用贫电子三元环修饰的4-苯胺喹唑啉衍生物，其总合成路线是以5-甲基-2-氨基苯甲酸为原料，经过6-甲基喹唑啉酮(I)，6-甲基-4-(2’-氟-4’-溴苯胺)喹唑啉(Ⅱ)和4-(2’-氟-4’-溴苯胺)喹唑啉-6-甲醛(Ⅳ)等中间体，然后与米氏酸反应，进一步在溴化甲氧羰基亚甲基三苯绅的作用下，合成目标分子。本论文成功合成了中间体(Ⅰ)和(Ⅱ)，同时经过大量的预实验，奠定了关键中间体(Ⅳ)的合成方法，制备了中间体4-(2’-氟-4’-溴苯胺)喹唑啉-6-甲酸甲酯(Ⅲ)。
第一，建立了喹唑啉环的新的成环合成方法。以5-甲基-2-氨基苯甲酸为原料，在Lewis acid催化下，和甲酸铵，在微波条件下进行环合成反应，得到中间体(I)6-甲基喹唑啉酮。选用三氟甲基磺酸钪(Sc(OTf)<,3>)、硅凝胶固载三氟甲基磺酸钪(SiO<,2>-Sc)以及氨基树形物固载三氟甲基磺酸钪(Dendrimer-Sc)为新型Lewis acid催化剂。结果表明在微波功率260W，反应时间10mins，用Dendrimer-Sc催化合成中间体(Ⅰ)产率最高，为95％。
第二，改良了6-甲基喹唑啉酮(中间体Ⅰ)到6-甲基-4-(2’-氟-4’-溴苯胺)喹唑啉(中间体Ⅱ)转化的合成工艺，“一锅法”高效合成。用亚磺酰氯还原6-甲基喹唑啉酮(Ⅰ)成6-甲基-4-氯喹唑啉，减压蒸馏除去溶剂，无须分离纯化，直接与2-氟-4-溴苯胺反应，反应完成后过滤得到中间体(Ⅱ)，产率77.3％。简化了反应步骤，提高了反应产率。
第三，探索了喹唑啉环6位甲基转化成醛基的氧化反应，先后使用了N，N-二甲氧基甲酰胺、多硫化钠、硝酸铈铵、N-溴代琥珀酰亚胺、三氧化铬一系列氧化剂后，结果表明，6位甲基受到喹唑啉环的钝化，不能直接氧化成醛基。在此情况下，我们对原定路线进行了修改，参考中间体Ⅱ的合成方法，从中间体Ⅰ出发，首先用KMnO<,4>将6位甲基氧化成酸，随后经过三步反应，合成了4-(2’-氟-4’-溴苯胺)喹唑啉-6-甲酸甲酯(中间体Ⅲ)。四步反应总产率52.1％。并继续探索了用DIBAL-H还原酯基成醛基的反应，以及硼氢化钾还原成羟基再氧化成醛基的反应。