目的:利用多种基因检测手段探究28个Joubert综合征家系的致病基因及变异位点。研究对象及方法:在全国范围内募集了 28个Joubert综合征家系(共29名患者),对患者的病例资料进行汇总整理并对家系成员进行提取核酸。1.利用靶向基因组测序和全外显子组测序技术对患者基因组DNA进行高通量测序。2.利用生物信息学方法对二代测序数据进行比对、注释、过滤,挑选出可能致病的变异位点。3.利用Sanger测序对变异位点在患者及其直系亲属中进行验证。4.进行拷贝数变异分析检测样本可能存在的拷贝数变化并通过MLPA和Q-PCR的方法进行验证。5.利用RT-PCR的方法在cDNA水平上验证剪接位点对剪接的影响。结果:本实验为来自24个Joubert综合征家系的25例患者明确了致病基因和变异位点,占比86.2%,在两例患者中各找到一个位于已知致病基因杂合型的可能致病的变异位点,占比6.9%,两例患者的致病基因及位点尚未找到,占比6.9%。筛选出位于 CC2D2A、C5orf42、AHI1、ARMC9、CEP290、NPHP1、ARL13B、B9D2、CSPP1、INPP5E、PIBF1、RPGRIPIL、TCTN1 等 13 个 Joubert 综合征致病基因的44个致病性变异位点,其中有38个未见文献报道。4例患者在NPHP1、CC2D2A和RPGRIP1L基因上存在拷贝数变化。结论:通过多种基因检测手段,为24个Joubert综合征家系的25例患者筛选出符合常染色体隐性遗传规律的Joubert综合征致病基因和变异位点的组合。ARMC9、ARL13B、B9D2、PIBF1基因突变所致Joubert综合征的病例是国内首次报道。发现38个未见文献报道的致病性变异位点,丰富了 Joubert综合征的突变谱,为已育有Joubert综合征患儿的家庭再生育的产前诊断提供了分子基础,同时拷贝数变异也应作为以点突变为主的单基因遗传病基因诊断需要关注的方向。