【摘 要】
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二氢吡啶类钙离子拮抗剂具有稳定的降压作用,目前作为一线降压药物在临床上广泛应用。但是二氢吡啶类钙离子拮抗剂在制备和储运过程中会发生降解而产生一些杂质,这些杂质的存在会影响药物的质量和安全性。为了保障药物的质量和安全性,本论文就二氢吡啶类钙离子拮抗剂药物（硝苯地平、尼群地平和西尼地平）的降解杂质进行了研究,通过分析其潜在的降解杂质,考察和优化了合成路线,确定了获得高纯度降解杂质的制备方法。主要研究内
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二氢吡啶类钙离子拮抗剂具有稳定的降压作用,目前作为一线降压药物在临床上广泛应用。但是二氢吡啶类钙离子拮抗剂在制备和储运过程中会发生降解而产生一些杂质,这些杂质的存在会影响药物的质量和安全性。为了保障药物的质量和安全性,本论文就二氢吡啶类钙离子拮抗剂药物（硝苯地平、尼群地平和西尼地平）的降解杂质进行了研究,通过分析其潜在的降解杂质,考察和优化了合成路线,确定了获得高纯度降解杂质的制备方法。主要研究内容和结果如下:1.通过分析硝苯地平潜在的降解途径,得到硝苯地平四种降解杂质,其中以硝苯地平作为原料,甲醇作为溶剂,直接光照,为制备2,6-二甲基-4-（2-亚硝基苯基）-3,5-二羧酸二甲酯（记为硝苯地平杂质Ⅰ）的最宜路线;在60℃下,以硝苯地平为原料,丙酮/水作为溶剂,过硫酸铵作为氧化剂,为制备2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-二羧酸二甲酯（记为硝苯地平杂质Ⅱ）的最宜路线;在0℃下,以硝苯地平杂质Ⅰ为原料,二氯甲烷作为溶剂,间氯过氧化苯甲酸作为氧化剂投入反应,缓慢升温至20℃保温反应,制备了3,5-双（甲氧羰基）-2,6-二甲基-4-（2-亚硝基苯基）吡啶1-氧化物（记为硝苯地平杂质Ⅲ）;在20℃下,以硝苯地平杂质Ⅱ为原料,二氯甲烷作为溶剂,间氯过氧化苯甲酸作为氧化剂,制备了3,5-双（甲氧羰基）-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶1-氧化物（记为硝苯地平杂质Ⅳ）。2.通过分析尼群地平潜在的降解途径,得到尼群地平两种降解杂质,其中在温度40℃的条件下,以尼群地平为原料,乙醇/水作为溶剂,过硫酸铵作为氧化剂,为制备2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（记为尼群地平杂质Ⅰ）的最宜路线;在20℃下,以尼群地平杂质Ⅰ为原料,二氯甲烷作为溶剂,间氯过氧化苯甲酸作为氧化剂,制备了3-（甲氧羰基）-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-5-（丙氧羰基）吡啶1-氧化物（记为尼群地平杂质Ⅱ）。3.通过分析西尼地平潜在的降解途径,得到了西尼地平一种降解杂质,在105℃下,以西尼地平为起始原料,甲苯作为溶剂,活性Mn O2为氧化剂,为制备2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）吡啶-3,5-二甲酸3-（2-甲氧基）乙酯5-（3-苯基）-2（E）-丙烯酯（记为西尼地平杂质Ⅰ）的最宜方法。以上产物均经高效液相色谱面积归一化法检测后,纯度均达到97%及以上,且结构经FT–IR、HRMS,~1HNMR和13CNMR进行了确认。
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