背景：尽管10年来全球范围内胃癌的发病率持续下降，其仍然是引起死亡的主要肿瘤之一。早期诊断率的提高显著增加了手术根治病人的数量，但胃癌复发率高，晚期胃癌患者预后差。近年来随着生物靶向药物的不断发展，其在胃癌治疗中的应用也得到越来越多的关注。　　 MET、HER-2、EGFR及IGF1R是位于胃癌细胞表面由原癌基因编码的对下游信号激活有重要意义的受体酪氨酸激酶(RTKs)。由于这些蛋白的过表达或激活可通过多种方式激发下游的信号级联反应，引起肿瘤细胞一系列生物学行为的改变，它们已成为胃癌领域有重要意义的药物靶点。既往研究证实，MET、HER2、EGFR及IGF1R介导的信号通路间存在交叉位点，而这些跨膜蛋白表达及激活本身也可能存在一定相关性。此外，鉴于目前胃癌患者预后欠佳的现状，在这些患者中寻找有效的预测及预后分子标记物显得十分重要。多项研究采用不同检测方法探索了这些蛋白在评价及预测患者预后中的意义，但获得的结论并不一致。鉴于此，我们启动了这项回顾性分析，旨在探索中国人群胃癌患者中MET、HER-2、EGFR及IGF1R蛋白的表达、激活情况及其预后意义。　　 本课题的第一部分主要通过免疫组化的方法对收集到的胃癌组织样本进行MET、HER-2、EGFR及IGF1R受体激酶蛋白表达以及激活情况的检测。通过检测，了解蛋白过表达及激活情况，阐明表达的相互关系，并结合患者临床病理学特征进一步分析这些蛋白的表达特点，这可能帮助挑选出使用针对这些分子进行的靶向治疗能获得最大受益的病人。同时，分析这四条存在相互关联的交叉通路中膜受体蛋白MET、HER-2、EGFR、IGF1R的共表达情况，可为未来开展针对不同靶点的药物联合应用提供依据。在本课题第二部分中，我们对第一部分研究中接受胃癌根治切除手术的患者进行生存资料的采集及随访，结合生存分析，探索作为各条通路中重要靶点的这四个膜受体蛋白的过表达、激活及共同表达的预后意义，寻找可能的预后因子，为胃癌的个体化治疗提供临床依据。　　 第一部分　　 中国人群胃癌样本中MET、HER-2、EGFR及IGF1R的表达及激活情况　　 目的：在中国人群胃癌样本中检测MET、HER2、EGFR及IGF1R这四种蛋白的表达及激活情况，分析这些蛋白的表达与临床病理学特征的关系，探索蛋白表达间的相关性及共表达情况。　　 方法：回顾性分析了2007年9月至2010年2月在复旦大学附属肿瘤医院接受胃癌切除手术的患者155例。被切除后冰冻保存的新鲜肿瘤组织经福尔马林固定石蜡包埋后构建组织芯片，采用免疫组化的方法检测切片中MET、HER2、EGFR、IGF1R及P-MET、p-HER2、p-EGFR及p-IGF1R的表达情况，并分析各蛋白表达与患者临床病理学特征的相关性，各蛋白间表达相关性及共表达情况。免疫组化评分0-1定义为阴性，2-3定义为阳性。　　 结果：在可评价的135例胃癌样本中，MET阳性率为18.5％(25/135)，在分化程度较高(P=0.047)、肠型(P=0.049)、淋巴结受累程度较低(P=0.037)的肿瘤中阳性率较高。P-MET阳性率为9.6％(13/135)，表达与各临床病理学特征无关。HER2阳性率为9.6％(13/135)，在贲门部肿瘤(P=0.037)、分化程度较高(P=0.001)的肿瘤中阳性率高。p-HER2阳性率为7.4％(10/135)，在淋巴结浸润程度较低(P=0.029)的肿瘤中阳性率较高。EGFR阳性率为26.7％(36/135)，在年龄较小(P=0.022)、分期较早(P=0.015)的患者中表达增加。p-ECFR阳性率为4.4％(6/135)，表达与各临床病理学特征无关。IGF1R阳性率为40.3％(56/135)，表达男性患者(P=0.030)、肠型(P=0.005)、神经未受累(P=0.008)、淋巴结受累程度较低(P＝0.035)的肿瘤中表达增加。P-IGF1R阳性率为19.3％(26/135)，在神经未受累者中表达增加(P＝0.041)。MET、HER－2、EGFR及IGF1R的过表达与其激活状态(MET与p-MET、HER-2与p-HER2、EGFR与p-EGFR、IGF1R与p-IGF1R)均呈显著正相关(P值均<0.01)。MET与HER2共表达率为5.9％(8/135)，MET与EGFR共表达率为9.6％(13/135)，MET与IGF1R共表达率为11.9％(16/135)，HER2与IGF1R共表达率为6.7％(9/135)，EGFR与IGF1R共表达率17.8％(24/135)，以上共表达的蛋白相关性显著；EGFR与HER2共表达率为4.4％(6/135)，表达无相关性。　　 结论：MET、HER2、EGFR及IGF1R在中国人群胃癌样本中的表达及激活状态具有不同的组织学相关性，呈现出蛋白各自的表达特点。MET、HER2、EGFR及IGF1R蛋白表达间存在一定的相互关联，其中EGFR与IGF1R蛋白、MET与HER2蛋白相关性最强而HER2与EGFR表达无关。EGFR与IGF1R共表达率最高，HER2与EGFR的共表达率最低。这些信息可为多靶点联合治疗的应用提供临床依据。　　 第二部分　　 MET、HER2、EGFR及IGF1R的表达及激活在中国人群胃癌患者中的预后价值研究　　 目的：探索MET、HER、EGFR、IGF1R蛋白过表达及激活对于胃癌根治术后患者复发及生存的预测价值。　　 方法：回顾性分析了2007年9月至2010年2月在复旦大学附属肿瘤医院接受根治性胃癌切除手术的患者141例，经过中位35.1个月的随访，总结患者的3年无病生存率及3年总生存率。利用第一部分中免疫组化染色的结果，分析MET、HER2、EGFR、IGF1R及p-MET、p-HER2、p-EGFR及p-IGF1R在这部分接受根治手术的患者肿瘤组织中的表达情况。应用单因素及多因素分析评价这些蛋白的过表达及激活对预后的影响。　　 结果：所有患者3年DFS率为61.0％(86/141)，3年OS率为68.1％(96/141)。在对141例样本进行MET、HER2、EGFR及IGF1R表达及激活检测后获得其中126例可评价结果。多因素分析显示，p-MET阳性(HR=2.47，95％CI[1.04-5.87]；P=0.04)、淋巴结较多受累(HR=2.71，95％CI[1.34-5.48]；P=0.005)是患者3年无病生存率的独立不良预后因素。淋巴结较多受累(HR=2.35，95％CI[1.075-5.133]；P=0.032)是患者3年总生存率的独立不良预后因素。MET及HER2共表达率为5.6％(7/126)，这部分患者的3年DFS率及3年OS率显著低于非共表达患者(3年DFS％：28.6％vs.62.1％；P=0.005，3年OS％：42.9％vs。69.7％；P=0.040)。亚组分析显示，局限期(Ⅰ-Ⅱ期)患者p-MET、HER2是否阳性显著影响了患者的DFS(p-MET：P=0.011；HER2：P<0.001)，同样显著影响了患者OS(p-MET：P=0.002；HER2：P<0.001)；在Ⅲ期患者中，MET阳性是影响DFS的不良因素(P=0.025)。　　 结论：p-MET阳性及受累淋巴结较多是患者无病生存率的独立不良预后因素；而淋巴结受累程度是总生存率的独立预后因素。提示MET的激活状态在预测患者近期生存方面具有一定价值，存在激活的患者有可能成为抗MET靶向药物的获益人群。MET及HER2共表达的患者预后差，无病生存率及总生存率均降低，提示未来同时针对多个靶点的联合应用模式值得探索，有改善这部分患者预后的潜在可能。