近些年来,纳米材料在药物和基因输运等生物医药领域得到了广泛的应用。深入理解纳米材料与细胞膜间的相互作用不仅能加深对一些基本生命过程的认识,同时也能对纳米材料的优化设计提供有意义的指导。针对这一关键科学问题,人们利用实验或理论模拟手段进行了大量的科学研究。其中,基于分子模拟来研究纳米药物载体与细胞膜的相互作用,可以从原子和分子层次上探究其相互作用的内在机制,对实验结果进行有效地补充和深入。基于此,本文利用耗散粒子动力学模拟方法,针对不同类型的纳米材料,模拟了其与细胞膜的相互作用过程,揭示了其跨膜输运行为的分子机制,进而优化设计出具有良好靶向性以及高跨膜输运效率等优点的纳米载体。本论文第一章首先对纳米材料在生物医药领域的广泛应用和研究背景进行了介绍,然后介绍了纳米材料在细胞输运中所经历的几个阶段,尤其对跨膜输运行为的研究现状、影响因素等进行了详细地讨论。第二章主要介绍了用于研究纳米材料和细胞膜相互作用的常用模拟方法和相关理论,重点介绍了耗散粒子动力学方法及其常见参数的选取。一般地,纳米粒子的多配体修饰相对于单配体修饰具有更高的细胞摄取能力,然而,实验上却发现双配体修饰的纳米粒子并不总能提升细胞的摄取能力。为此,在第三章我们系统地研究了双配体修饰纳米粒子与细胞膜的相互作用过程。研究发现,修饰纳米粒子的双配体在与膜相互作用的过程中会通过自发重排来促进纳米粒子的完全内吞,而不能自发重排的双配体修饰(短的双配体)纳米粒子则无法完成膜的完全内吞;另外,双配体的长度失配以及配体间的非特异性相互作用也会对内吞产生一定的抑制作用。通过对双配体与膜间相互作用机制的分析,我们设计出可以充分发挥两种类型配体靶向能力的Janus修饰形式,实现了双配体修饰纳米粒子的高效细胞摄取能力。鉴于肿瘤组织的特殊生物微环境,第四章我们模拟研究了由配体嵌段(L)、疏水嵌段(C)和聚电解质嵌段(P)构成的pH响应型三嵌段共聚物胶束与膜的相互作用过程。研究发现,通过自组装而成的大体积pH响应型胶束基于增强的渗透和滞留效应聚集于肿瘤组织附近,肿瘤组织的弱酸性环境导致胶束发生尺寸转换(由大尺寸转换为小尺寸胶束),提高了胶束在致密的肿瘤组织间隙的渗透能力;当小尺寸胶束与膜相互作用时,LCP型胶束通过静电吸附、配体和受体结合、结构重组以及渗透等一系列过程实现跨膜输运,而跨膜输运的效率与配体-受体间的相互作用强度、嵌段组分直接相关。此外,对于不同的L、P、C嵌段序列所构成的胶束,跨膜行为从直接渗透转变为类Janus内吞。基于研究结果,我们获得了满足不同输运要求的纳米胶束优化设计方案,即通过共聚物的三嵌段结构、组分、pH响应性以及配体-受体间的特异性相互作用强度等因素进行综合考量。配体修饰的纳米粒子在实现肿瘤细胞输运的同时,通常也会被正常细胞所吸收,造成不必要的毒副作用。在第五章,我们模拟分析了由保护性受体嵌段和非特异性亲水嵌段构成的共聚物修饰的纳米粒子与两种类型细胞膜(正常细胞和肿瘤细胞)的相互作用过程。研究发现,共聚物的非共价修饰纳米粒子同时实现了肿瘤细胞的完全内吞和正常细胞的吸收抑制,优于共价修饰方式;另外,合适的保护性受体-配体间相互作用强度、共聚物嵌段组分、非特异性嵌段排斥力参数等也是实现纳米粒子选择性输运的关键因素。这些结果揭示了外源共聚物如何影响纳米粒子跨膜输运的内在分子机制,为设计纳米粒子的靶向性输运提供了优化设计方案。第六章,我们对本论文进行总结,并对下一步的研究工作进行了展望。