背景:　　非酒精性脂肪肝病已经成为危害人类健康的常见病，主要是脂质在肝细胞内过度积聚，与胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、高血脂症、动脉粥样硬化、高血压及冠心病等代谢综合症关系十分密切。脂肪肝的危害巨大，但是临床上目前还没有能够有效治疗脂肪肝的药物，研发治疗脂肪肝药物亟不可待。法尼酯衍生物X受体(FXR)，作为一种核受体转录因子，在调节糖代谢、脂代谢、胆汁酸代谢、抗炎以及保护肝脏和肠黏膜等方面起着重要作用。以FXR核受体为药物靶点为治疗脂肪肝药物的开发与应用带来新的希望。　　目的:　　本次实验旨在以FXR核受体为靶点，从中药天然小分子化合物中筛选得到FXR的激动剂，研究化合物对饮食诱导型C57BL/6肥胖小鼠的体重、血糖、血脂、胆汁酸、脂肪肝等方面的作用。并通过分子生物学方法揭示其作用机制，为临床应用的开发提供药理学基础。　　方法:　　1.利用双荧光素酶报告基因的方法，从2560个中药天然小分子化合物中筛选能够促进FXR转录活性的化合物，并确定其剂量依赖性;　　2.利用时间分辨荧光共振能量转移实验(TR-FRET)和分子对接实验方法来确定化合物为FXR受体的配体以及其结合作用方式和结合能力;　　3.利用Bodipy标记法检测化合物对油酸钠诱导的两种肝细胞脂肪变性模型的体外调节脂代谢作用;　　4.利用高脂餐诱导的C57BL/6肥胖小鼠模型进行药物药效学评价，研究化合物对肥胖小鼠的体重、血糖、血脂、胆汁酸、肝脏脂肪变性等代谢性指标的改善作用，并确定其作用机制。　　5.以4-羟基苯甲酸龙脑酯(isotschimgin)为先导化合物合成类似化合物，研究化合物对FXR的激动作用，并进行构效关系分析与体内外的药效学研究。　　结果:　　1.通过双荧光素酶报告基因的筛选，得到6个活性化合物:2-Oxokolavenol(27-DS)、2-Oxokolavelool(28-C7)、27-Hydroxymangiferolic acid(28-D2)、27-Hydroxymangiferonic acid(28-C8)、Mulberrin(23-C11)、 Isotschimgin(S39),能够呈剂量依赖性地促进FXR核受体的转录活性，是FXR的特异性激动剂;　　2.2-Oxokolavenol(27-D5)、2-Oxokolavelool(28-C7)、27-Hydroxymangiferolicacid(28-D2)、27-Hydroxymangiferonic acid(28-C8)和Mulberrin(23-C11)可以有效改善油酸诱导的肝细胞脂质堆积;　　3.动物实验结果显示Isotschimgin(S39)可以降低高脂餐诱导的C57BL/6肥胖小鼠体重、血脂指标和改善脂肪肝。对于另外5个S39的类似物实验结果显示，除61-32外，S6、MF-T-19、61-33、61-34同样具有类似结果。　　4.构效关系分析证明，苯环、酚羟基、龙脑酯基/香叶酯基是化合物具有较好FXR激动活性的重要基团，同时，酚羟基的数目和位置对化合物活性也有一定影响。　　结论:　　天然小分子化合物2-Oxokolavenol、2-Oxokolavelool、27-Hydroxymangiferolicacid、27-Hydroxymangiferonic acid、Mulberrin、 Isotschimgin以及辛夷分离提取物MF-T-19和4个合成化合物，为FXR核受体的激动剂，能够不同程度地改善细胞脂肪积聚和DIO小鼠体重、血糖、血脂、胆汁酸代谢、肝脏脂肪变性等代谢性疾病相关病理特征，具有开发为减肥或治疗脂肪肝药物的潜在价值。