研究背景和目的:将大脑的神经功能表现的缺失与局部解剖位置的损害相关联,是研究人类局部大脑功能定位的重要方法之一。以往已有许多研究旨在探讨特定部位脑白质与大脑高级功能之间的关系,近年也取得了极大的进展和令人鼓舞的成果,但由于脑内结构及其相互联系的复杂性,对于特定部位脑白质在认知功能不同方面发挥的作用及其机制的认识仍然处于探索阶段。白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)是指磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)T2加权成像和液体衰减翻转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列成像上观察到的脑白质区域内的异常高信号,是由于各种病因导致的白质损害,或是伴随着老化的退行性改变。评估特定部位WMH对认知功能的影响,有助于揭示该部位脑白质及其参与构成的神经网络的基本功能。根据解剖位置的不同,WMH被分为室周白质高信号(periventricular white matter hyperintensity,PVWMH)和(deep white matter hyperintensity,DWMH)。额叶室周白质高信号(frontal PVWMH,f PVWMH)是指位于额叶室周白质的异常高信号,常常发生在PVWMH的早期阶段,表现为侧脑室前角白质区域的异常“帽状”(caps)状高信号。经系统检索文献及相关资料分析,目前还未发现有关于fPVWMH与特殊认知功能障碍之间存在相关性的研究。本研究旨在探讨f PVWMH与特定认知功能之间的关系,因此在选择受试者时,采用了严格的纳入与排除标准。选择在MRI-FLAIR成像显示仅有额叶室周帽状白质高信号的志愿者作为观察对像;排除了患有内外科疾病的患者,尤其是患有高血压病、糖尿病以及颈动脉粥样斑块及其他血管疾病的患者。高血压病、糖尿病以及动脉粥样硬化是颅内WMH的高危因素,但是高血压病及糖尿病常常造成广泛的粥样硬化为代表的血管疾病,与之伴发的大脑低灌注能造成明显的认知功能下降。这种认知功能下降可以累及多个脑区。简易智能状态评定量表(mini-mental state examination,MMSE)由于其相对简便、易于使用、所需时间短等特点,被广泛用于痴呆的筛查;蒙特利尔认知评估量表(montrealcognitiveassessment,moca)对于识别老年人轻度认知功能损伤的敏感度较高。考虑到fpvwmh即使导致认知功能障碍,其程度也可能很轻微而不易识别。因此我们选择上述成套量表联合使用,以期更敏感地检出fpvwmh导致的认知功能障碍。记忆本身涵盖的范围宽泛,受到影响的因素也很多,例如文化背景的差异就可以明显影响记忆测评的结果。本研究采用中文临床记忆量表,对fpvwmh受试者的的记忆能力进行较为详细的评估。该量表有5个分量表,涵盖了记忆领域里的联想学习(associativelearning,al)、指向性记忆(directionalmemory,dm)、无意义图形再认(meanlessgraphicsrecognition,mgr)、图象自由回忆(graphicfreerecall,gfr)和肖像记忆(portraitmemory,pm),对记忆领域有较为完整的检测。同时,采用连线测验a(crailmakingtest-a,tmt-a)用于评估受试者执行功能,采用抑郁自评量表(thecenterforepidemiologicalstudiesdepressionscale,ces-d)评估受试者可能存在的抑郁状态。有研究发现,在wmh周边存在在白质损伤的“半暗带”,并且逐渐进展成wmh。与传统mri相比,脑白质弥散张量成像(diffusiontensorimaging,dti)能识别早期细微的局部白质的损伤以及脑白质联接与功能方面的信息。dti中的各向异性分数(fractionalanisotropy,fa)值反映了脑白质纤维结构的完整性,局部脑白质髓鞘水平、轴索的大小及数量、组织细胞膜的状态等因素影响着fa值的大小。动物的dti及解剖学研究提示,局部脑白质的fa值下降反应了电镜下神经纤维的髓鞘损伤。测量特殊纤维轨迹上的包括fa值在内的弥散参数,可以定量评估局部脑白质结构、认知功能评分与脑白质结构完整性之间的关系。因此,本研究选择了下额枕束(inferiorfronto-occipitofascicle,ifof)、胼胝体膝部(genuofcorpuscallosum,gcc)、胼胝体压部(spleniumofcorpuscallosum,scc)、上纵束ii成份(superiorlongitudinalfascicle,slfii)、后扣带束(posteriorcingulatebundles,pcb)、中扣带束(mid-cingulatebundles,mcb)以及额叶白质(frontalwhitematter,fwm)。神经功能障碍与神经解剖损害之间的精确定位是非常重要的,但是白质损害的定位却相对困难。dti的纤维成像对于神经纤维缺损的定位有很大帮助。可以通过纤维重建或纤维束成像可以了解个体的纤维束的三维结构信息,并且对潜在的病理改变进行量的分析。本研究采用dti的基于概率的神经纤维重建技术,结合神经纤维解剖学特征重建胼胝体额叶辐射(forcepsminor,fminor)、钩束(uncinatefasciculus,uf)、下额枕束(inferiorfronto-occipitalfasciculus,ifof)、丘脑前辐射(anteriorthalamicradiation,atr)和扣带束(cingulumbundle,cb)以研究fpvwmh周围纤维束的解剖结构情况。白质的脱髓鞘改变可进一步导致轴索的损伤,轴索损伤可通过华勒变性的机制影响神经细胞胞体。本研究组既往的研究结果也提示,脑白质损伤对认知功能的影响可能是由于皮层萎缩导致的。在本研究的对象中,fpvwmh是否存在神经元胞体的损伤?因此,本研究采用基于体素的形态测量(voxel-basedmorphometry,vbm)的方法,研究fpvwmh相关的脑灰质强度改变。综上所述,本研究选择mri-flair成像显示仅有fpvwmh的受试者,采用成套神经心理测评量表和单项量表较全面地评估其认知功能的影响。同时,采用dti的感兴趣区fa值测量、神经纤维束成像技术和解剖磁共振的基于体素的形态测量等方法,初步探讨了fpvwmh对认知功能影响的神经机制。方法:1.研究对象观察组和对照组均从某三甲医院门诊健康体检的人群中筛选,对本研究的意义、内容及目的充分了解后,自愿签署知情同意书加入本研究。经颅脑mri-flair成像,发现侧脑室前角区域孤立fpvwmh的14人纳入观察组,年龄45-65岁,男性8人,女性6人,受教育程度均为9年以上,利手均为右利手。颅脑mri包括flair成像无异常的14人纳入对照组。筛选对照组人群时,充分考虑年龄、性别、受教育程度以及利手方向等因素,选择的人群与观察组匹配高度匹配,以便于剔除对结果有影响的因素。通过对受试者既往史的询问及纳入时的健康检查排除精神障碍、高血压病、糖尿病、严重肝肾功能不全、甲状腺功能异常和颅脑创伤等疾病,存在饮酒史或其他药物滥用史的人员被排除在本研究之外,同时也排除幽闭恐惧症、心脏支架或起搏器植入术后以及骨科钢板内固定术后等不能完成mri检查的人员。2.神经心理测评采用mmse、moca、连线测验a、ces-d以及dm、al、gfr、mgr和pm等成套及单项神经心理量表评估认知功能。同时,受试者均接受抑郁自评量表和神经精神问卷评估,用认排除抑郁状态和精神障碍等可能影响认知能力的干扰因素。3.颅脑mri研究[1]颅脑mri常规检查颅脑mri常规检查包括mri-t1、mri-t2和mri-flair扫描。以确定白质改变具体部位和排除其他颅内病变。[2]颅脑mri-dti成像自旋回波平面成像(epi)序列采集dti原始数据。配准后计算全脑fa值并创建colormap图,在ioff、gcc、scc、slf、pcb、mcb以及fwm等处选取矩形roi,分析roi中的fa值。采用非参数检验中的曼-惠特尼秩和检验比较观察组和对照组各处roi的fa值差异性。采用spearman相关分析计算并分析roi的fa值与神经心理评分的关系。[3]基于颅脑mri-dti成像的神经纤维束追踪在dtistudio软件中利用多个roi相联合的方法重建fminor、uf、ifof、atr、cb等神经纤维,除fminor只有一个组份外,各个纤维区分左右分别记录纤维数量,观察组和对照组的fminor以及左右两侧的uf、ifof、atr和cb神经纤维数的对比,采用非参数检验中的曼-惠特尼秩和检验进行。[4]基于体素的形态测量学方法研究脑灰质强度采用ffe梯度回波tfe快速成像序列采集观察与对照组的3dt1解剖结构图像。在matlab平台下的spm5软件包中对3dt1结构图像进行空间标准化、脑组织结构图像分割以及灰质图像进行调制和平滑处理。采用非参数检验中的曼-惠特尼秩和检验对观察组和对照组的脑灰质、脑白质、脑脊液进行比较。采用spm中的双样本t检验对两组之间的灰质信号强度进行基于像素的统计分析。结果:[1]神经心理测评结果研究组pm评分为13.36±3.39,对照组pm评分为17.29±4.12,两组间p值0.017。两组间性别、年龄以及受教育程度均无明显差异。而且两组之间总体认知水平无明显差异,mmse评分为研究组27.64±2.17和对照组28.86±1.46,两组之间的p值为0.160;moca评分为研究组26.57±1.02,对照组26.36±1.01,两组之间的p值为0.778。两组之间的总体认知功能之间没有显著差异。以轨迹连线a为代表的执行功能领域,两组对象也无明显差异,研究组为65.57±32.71秒,对照组为52.07±17.60秒,两组之间的p值为0.206。两组之间的流调用抑郁自评量表评分,研究组为21.71±11.47,对照组为19.50±13.82,两组之间p值为0.461,没有显著差异。临床记忆量表中,指向记忆、联想记忆、图像自由回忆、无意义图形再认以及记忆商均无显著差异。指向记忆评分,研究组为14.21±5.07,对照组为15.79±4.04,两组之间的p值为0.402;联想记忆评分,研究组为18.79±4.10,对照组为20.64±5.36,两组之间的p值为0.405;图像自由回忆评分,研究组为17.00±5.59,对照组为19.00±4.51,0.354,无意义图形再认评分,研究组为16.93±7.25,对照组为19.64±4.89,两组之间的p值为0.256;[2]颅脑mri-dti成像基于fa值分析结果研究组与对照组之间的ifof、gcc、scc、slfii、pcb、mcb感兴趣区fa值无显著差异;而研究组fwm的fa值较对照组显著下降(right:p=0.015;left:p=0.032)。右侧fwm的fa值与pm表现明显相关(r=0.782,p=0.01);同时,左侧fwm与几个记忆成份评分显著相关,包括:dm(r=0.625,p=0.017)、mgr(r=0.536,p=0.036)和mq(r=0.647,p=0.012)。额叶与其他神经心理评估无明显相关性。[3]神经纤维束追踪结果本研究成功重建了28名受试人员的fminor、unc、ifof、atr和cb。对照组各神经纤维重建后的数量平均值均高于观察组。两组间左侧uf(p=0.034)、ifof(p=0.021)、atr(p=0.046)神经纤维数和右侧atr(p=0.011)、cb(p=0.011)、ifof(p=0.047)具有显著差异;双侧atr及左侧cb纤维数与肖像记忆评分明显正相关。[4]脑灰质的vbm研究结果观察组与对照组之间的脑灰质、白质、脑脊液容积无显著性差异。在设定fpvwmh组灰质体素强度大于对照组,检验阈值p<0.05时,经过基于体素的逐一对比,结果无超过阈值的体素;同样,在设定fpvwmh组灰质体素强度小于对照组的条件下,经基于体素的逐一对比,检验结果无超过阈值的体素,提示两组的大脑灰质结构无明显差异。结论:本课题的研究结果提示fpvwmh在总体认知及记忆功能相对完整的情况下,pm明显受损,其原因可能是额叶白质纤维微结构损伤导致执行pm功能的额、顶、颞及枕叶的协调功能下降,与尤其是双侧atr及左侧cb损伤有关联,而大脑的总体灰质及各脑叶灰质尚未发生实质上的损伤。结合既往文献分析,本研究认为:1、无症状fpvwmh已经开始影响认知功能,导致肖像记忆损害。这种肖像记忆损害是在还未出现总体认知功能下降以及其他记忆功能损害时出现的认知功能超早期改变;2、与fpvwmh相关的肖像记忆损害是额叶皮质下白质微结构损伤导致的,与其他区域的白质无关,也不是灰质损伤等损害造成;3、可能的机制是由于双侧ATR纤维损伤,使前额叶皮质不能有效地与梭状回、颞枕叶皮质等参与肖像记忆的解剖结构相联系,使前额叶“自上而下”的关联回忆和监控功能减弱,不能有效地抑制来自于面容信息“自下而上”的误导,自觉不自觉地误用分类记忆的策略,进而导致错误的面容相关的信息记忆错误。因此,偶然发现的孤立f PVWMH具有一定的临床意义,那就是开始出现以肖像记忆损害为表现的脑功能异常。需要对这部份人群进行仔细的包括面容识别记忆在内的记忆测评,并进行与痴呆发生可能相关的风险因素评估,包括并不限于痴呆家族史、脑血管病风险因素、吸烟、饮酒、抑郁等相关因素的筛查,对可以干预的风险因素进行控制,以减少伴有fPVWMH的人群在未来进展为不可逆性痴呆的风险。