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银屑病是一种常见的慢性自身免疫性皮肤病。银屑病的发病机制尚不明确,除受到遗传基因影响外,同时也受到肥胖、饮食等能量代谢因素的影响。从病理机制上看,银屑病是上皮角质形成细胞与免疫细胞相互作用的结果。而STAT3持续激活成为了银屑病发病的关键分子事件,但其机制不明确。已知相的关抗信号分子治疗尚未能安全有效地阻断银屑病病理过程。SIRT1是一种与能量代谢密切相关的去乙酰化酶。我们的前期研究发现,小鼠肝脏细胞中,SIRT1与STAT3存在直接相互作用,STAT3的SH2结构域附近存在4个赖氨酸乙酰化位点,SIRT1通过对STAT3这些位点的去乙酰化作用抑制其磷酸化。本工作从细胞、动物和人体组织水平,研究了角质形成细胞中SIRT1-STAT3的相互作用,探讨了 SIRT1-STAT3在银屑病发病机制中扮演的角色,并进一步发现与SIRT1相关的能量代谢因素对银屑病发病的影响。我们观察到,银屑病患者皮损上皮出现STAT3过度活化及SIRT1的表达下降;并且,上皮角质形成细胞中存在STAT3与SIRT1的直接结合,该结合明显受SIRT1干扰药物的影响。提示SIRT1的降低可能是银屑病发生中STAT3持续活化的分子机制。在人角质形成细胞中,利用SIRT1激活或抑制药物诱导细胞模型,或SIRT1沉默或过表达细胞模型,我们观察到SIRT1对STAT3赖氨酸乙酰化和酪氨酸(705)磷酸化的抑制作用;并进一步发现,SIRTI对STAT3功能的负调控,即抑制角质形成细胞异常激活,表现为细胞因子诱导的Keratin 17异常表达的下调和细胞过度增殖的抑制。在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中,SIRT1激活剂白藜芦醇能够缓解银屑病样皮损,皮肤上皮细胞的异常增殖、分化受到抑制,Th细胞浸润减少。反之,SIRT1抑制剂EX527能够加重咪喹莫特诱导的银屑病样皮损,促进皮肤上皮细胞的异常激活和Th细胞的局部浸润。进一步研究表明,在上述动物模型中,STAT3的激活程度与SIRT1功能水平成反比,并同样观察到与STAT3功能密切相关的上皮细胞增殖和分化的相应变化,提示Sirtl通过Stat3发挥治疗作用。为了研究与SIRT1密切相关的能量代谢状况对银屑病的影响,本研究建立了卡路里限制和饮食性肥胖两种小鼠模型。采用咪喹莫特诱导小鼠皮肤银屑病形成,探讨不同的摄食状态对银屑病发病及其程度的影响。结果显示,卡路里限制小鼠,其银屑病样皮损严重程度明显轻于正常饮食的小鼠,上皮的过度增殖和异常分化程度减轻;而饮食性肥胖小鼠银屑病样皮损程度与正常饮食小鼠相比略有加重。卡路里限制提高了小鼠上皮角质形成细胞SIRT1的表达,并且有促进SIRT1核内聚集的趋势,上皮的STAT3乙酰化和磷酸化明显降低;而肥胖小鼠上皮角质形成细胞中SIRT1的表达量比正常对照有所降低。对小鼠全身和局部T细胞数量的研究发现,卡路里限制状态能够维持外周血和脾脏中T细胞稳态,抑制IMQ诱导的小鼠Th细胞异常分化和迁移,提示卡路里限制抵抗银屑病发病的免疫过程。相反,肥胖在一定程度上促进了 Th细胞向皮损区的浸润聚集。饮食性肥胖对银屑病中全身免疫反应的影响及其机制有待进一步研究。本文在人体和小鼠细胞中发现角质形成细胞中SIRT1-STAT3存在物理性相互作用。首次在动物模型中证明了 SIRT1-STAT3调控机制参与银屑病的发病过程,并进一步发现SIRT1激活剂白藜芦醇和卡路里限制能抵抗银屑病的发病,提示SIRT1-STAT3机制在银屑病发病中扮演重要角色。本研究结果将为银屑病的治疗提供新的思路。