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恶性肿瘤导致的死亡率位列所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。但临床上应用的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此,寻找疗效更好,毒副作用更低,抗瘤谱更广的新颖的药物,一直是药物化学家努力的方向。 本文以CDKs抑制剂—黄酮衍生物Flavopiridol为先导化合物,通过对CDKs晶体以及Flavopiridol-CDK2共晶结构的分析,在充分考虑Flavopiridol构效关系的基础上,分别保留其结构中有利于与CDKs的铰链区形成氢键作用的羰基及游离羟基药效团以及能与CDKs的疏水袋形区产生疏水相互作用的氯苯基药效团,将这两个药效团连接到不同的类黄酮骨架的相应位置上,同时将Flavopiridol的羟基哌啶环的结构用不同的含氮原子的侧链来代替,并通过一个碳原子连接到类黄酮骨架上,设计并合成了查耳酮、黄酮、黄烷酮和噢哢共四类新化合物52个。 选择了其中的28个新化合物进行体外CDK1/Cyclin B抑制活性的测定,结果表明:绝大多数的查耳酮衍生物对CDK1/Cyclin B的抑制活性较强,其中4个化合物的IC50达到48～76nM,活性比Flavopiridol强2～3倍;半数以上的受试黄烷酮和噢哢衍生物抑制活性与Flavopiridol在同一数量级;而受试黄酮衍生物的活性普遍较弱。 52个新化合物对6种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤实验表明:除一个化合物外,绝大多数的查耳酮衍生物具有较强和广谱的抗肿瘤活性;黄酮和黄烷酮衍生物仅显示对HL-60细胞有较强的抑制作用;噢哢衍生物只对HL-60、PC-3和MCF-7细胞具抑制作用。 鉴于先导物Flavopiridol的抗肿瘤机制是多方面的,我们选择了体外抗瘤谱较广同时具CDK1抑制活性的化合物2-氯-4’,6’-二甲氧基-3’-哌啶甲基-2’-羟基查耳酮5进行初步的抗肿瘤机制探讨,通过研究该化合物不同浓度及不同作用时间对PC-3细胞形态、细胞周期、线粒体膜电位的影响,用Western Blot法检测细胞凋亡相关蛋白含量的变化,结果发现该化合物抑制肿瘤细胞增殖作用的另一可能机制与诱导细胞凋亡有关。 结合受试化合物的CDK1抑制活性和体外抗肿瘤活性实验结果分析,我们