衰老是一个由多种调节途径和转录因子共同介导的生理过程,主要体现为机体功能衰退和慢性疾病风险的增加。虽然衰老是无法避免的过程,但可以在一定程度上调控其速度。通过研发抗衰老药物来延缓衰老和延长寿命的策略一直备受关注。本课题从1386种上市药物中筛选出L型钙离子通道阻滞药物维拉帕米可延长秀丽隐杆线虫寿命,其在人胚肺成纤维细胞MRC-5上可延缓细胞衰老和提高细胞活力,并具有延长雄性果蝇寿命的趋势。维拉帕米给药处理能够显著改善线虫的健康寿命,包括爬行速度、身体扭动频率、渗透压应激抵抗能力及衰老相关的外阴完整性缺陷这些衰老相关的生理指标。进一步机制研究发现:维拉帕米作用于线虫中的L型钙离子通道的α1亚基,通过抑制钙调磷酸酶而延长线虫寿命。维拉帕米给药后LGG-1/LC3蛋白表达水平和自噬相关基因的mRNA水平的升高反映了维拉帕米可促进自噬,并且其介导的长寿需要自噬基因bec-1。另外,当线虫中的钙调磷酸酶被敲低时,维拉帕米不再进一步提高线虫的自噬水平,这提示维拉帕米的寿命延长作用是通过促进钙调磷酸酶下游的自噬过程介导的。综上所述,本文探究了维拉帕米的抗衰老作用和在线虫上的抗衰老机制,为将来维拉帕米在抗衰老方面的进一步研究和应用奠定基础。