肥胖已经成为当今社会的一种普遍疾病,对人类健康构成了严重的威胁。肥胖能诱发多种疾病,与艾滋病、吸毒、酗酒并列成为世界四大医学社会问题。到目前为止,长期治疗肥胖的上市药物仅有奥利司他(Orlistat)、西布曲明(Sibutramine)和利莫那班(Rimonabant)。西布曲明和利莫那班因有严重的副作用已被责令下市,仍在临床使用的奥利司他也存在疗效不显著、副作用多,如引起胃肠道副作用,牙齿、牙龈不适等问题,其安全性和有效性受到质疑,严重影响了在临床的使用。因此,研发高效、低毒、临床耐受性好的减肥药物具有重大的经济与社会意义。　　大麻受体是一种G蛋白偶联受体,可分为CB1和CB2两个亚型。其中CB1受体主要表达于中枢神经系统,在肺、肝脏以及肾脏等外周组织中也有表达。中枢CB1受体主要与抑制食欲、减少摄食有关,而外周CB1受体主要与调节体内能量代谢,减轻体重有关;CB2受体主要分布于免疫系统,在中枢神经系统中仅有少量表达,主要参与免疫调节作用并与神经退行性病变有关。综上所述,CB1受体是一类影响人类食欲与能量代谢的受体,被认为是治疗肥胖症的重要靶标,因而选择性作用于CB1受体的拮抗剂受到了广泛的关注。　　利莫那班是第一个选择性作用于CB1受体的拮抗剂。由于在临床应用过程中存在因中枢抑制作用而产生抑郁及焦虑等精神方面的不良反应而导致其退出市场,但CB1受体作为减肥降脂靶标的有效性是毋庸置疑的。考虑到其安全性的方面,最大限度地减少中枢副作用,近年来,开发具有外周选择性的高效CB1受体拮抗剂成为抗肥胖研究的新趋势。　　本文分析了CB1受体拮抗剂与其受体的相互作用,建立了“4-甲基-1H-二芳基吡唑类”CB1受体拮抗剂的构效关系。基于已经建立的构效关系,并在充分考虑CB1与CB2的结构相似性,拮抗剂的过膜能力等前提下,以利莫那班作为先导化合物,对其吡唑环3位进行结构修饰,设计了包括季铵盐类,脲基类和胍基类等三类具有较高亲水性的化合物,期望得到具有高亲和性,且不易透过血脑屏障的最大限度的减少中枢副作用选择性作用于外周组织的CB1受体拮抗剂。　　本文对设计的CB1受体拮抗剂进行了合成,具体包括:　　设计并合成了含季铵盐基团的CB1受体拮抗剂。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸为起始原料与二氯亚砜成酰氯,再与胺反应成酰胺,最后经甲基化反应得到目标化合物。　　设计并合成了含脲基基团的CB1受体拮抗剂。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸为起始原料与二氯亚砜成酰氯,经氨解得到酰胺,经霍夫曼重排反应、水解反应得到5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑,再与氯甲酸苯酯反应生成氨基甲酸苯酯,最后经过胺酯交换反应得到目标化合物。　　设计并合成了含胍基基团的CB1受体拮抗剂。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸为起始原料与二氯亚砜成酰氯,经氨解得到酰胺,经霍夫曼重排反应、水解反应以及与氯甲酸苯酯反应得到中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-氨基甲酸苯酯,再经过胺酯交换反应,最后与三氯氧磷氯代以及甲胺取代反应得到目标化合物。　　本文共合成目标化合物26个,其结构均经过1H-NMR,MS确证。　　对目标化合物进行了生物活性筛选。我们采用稳定表达EGFP-CB1融合蛋白的U2OS细胞模型对CB1受体拮抗剂进行了活性筛选。本实验对化合物在两个不同浓度下进行活性评价筛选工作。在较高浓度的筛选结果是17个化合物活性与先导化合物利莫那班相当,4个化合物活性略强于利莫那班,季铵盐类活性均较低;而较低浓度的筛选结果为绝大部分化合物的活性低于先导化合物,仅有TXX-3-27的活性与先导化合物活性相当。总之,季铵盐类类化合物的活性均较先导化合物利莫那班弱。