类风湿性关节炎(RA)是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。我国经过初步流行病学调查发现,RA的发病率为0.3～0.5%,男女发病比例约为1∶3。目前无论对于中医还是西医,RA都是一种难治性疾病,主要是由于对其病因及发病机制缺乏全面深入地了解。目前西医对RA的治疗多采用非甾体类消炎药(NSAIDs)和改善病情的药物(DMARDs)。NSAIDs虽能迅速控制早期RA患者的症状,但不能控制其病理过程,长期使用可引起关节软骨损伤。因此,近10年来西医治疗RA强调联合用药:一线药物(NSAIDs)加二线药物(慢作用抗风湿药、免疫抑制剂),其中二线药物本身也应联合用药,如甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、来氟米特等联合应用,但这类药物的联合应用给病人造成很大的经济及精神负担,往往因为毒副作用或对其毒副作用的恐惧而使病人终止用药,难以达到预期效果。中医治疗RA有其独特的优势,既能够抗炎镇痛,又具有免疫调节效应,表现出整体调节、多层次、多靶点的作用,而且还能缓解和对抗西药毒副作用。大量的实验研究表明,补益肝肾、活血化瘀、祛风除湿的中药有促进软骨与骨质的修复,增加骨密度,抑制血管增生,增强纤维蛋白溶解,抗炎镇痛,免疫调节等作用,中医药治疗RA已显示出其独特的疗效。本课题在导师胡荫奇主任医师的悉心指导下,着眼于发挥中医辨证论治的优势,选择湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证及痰瘀痹阻证为研究RA的切入点,探讨临床治疗RA的优化方案。主要进行了以下三方面的研究工作:1理论研究1.1 RA的中医药研究进展在查阅大量RA文献的基础上,对RA的中医证候学研究及中医药治疗进展进行了回顾。通过复习文献发现,中药治疗RA有疗效好、副作用少的优点,同时也分析了以往针对RA中医证候及治疗研究中所存在的问题,提出了今后研究工作的思路与方法。1.2 RA的药物治疗进展系统总结了现代医学治疗RA的药物治疗进展,因目前尚没有一种疗效确切的特效药物,使得目前现代医学治疗RA仍处于一种摸索的阶段,并且很多药物的毒副作用要大于其疗效,因此我们应该发挥中医学的优势,并不断寻求中医与现代医学治疗RA的切入点。1.3类风湿性关节炎与OPG/RANK/RANKL系统RA的病理特征是滑膜慢性炎症,软骨吸收、骨质破坏和骨纤维化。实验证明这一过程需要破骨细胞的参与,破骨细胞的激活需要RANKL与RANK的结合,OPG作为肿瘤坏死因子家族成员之一,可竞争性抑制RANKL与RANK的结合,抑制破骨细胞的活化,促进其凋亡,从而抑制骨破坏的发生。1.4甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎作用机制及不良反应甲氨喋呤(methotrexate,MTX)作为一种DMARDs,因其疗效确定、服用方便、安全性高等原因,现在国内外已被广泛用于RA的治疗,并取得了一定的疗效。本文综述了其作用机制及不良反应。1.5研究基础及可行性论证阐述了本项目的研究基础及其可行性。2类风湿性关节炎病证结合治疗优化方案的临床研究目的:本研究是在辨证论治及现代药理研究成果的基础上,结合导师多年的临床经验,选择湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证及痰瘀痹阻证为研究RA的切入点,探讨临床治疗RA的优化方案。方法:全部65例患者按就诊顺序随机分为治疗组、对照组。治疗组予中药痹愈汤加辨证论治方(日2次)口服,;对照组予中药痹愈汤加辨证论治方(日2次)及甲氨喋呤(10mg/w)口服。采用有关标准对各组病例的一般情况、临床症状、体征及实验室检查等项目进行较为系统地观察记录,全部数据运用SPSS12.0软件进行统计学处理。结果:临床研究结果显示,治疗组与对照组均可有效改善患者的临床症状、体证及实验室检查(P＜0.05),两组间无明显差别(P＞0.05),治疗组的不良反应情况要好于对照组(P＞0.05)。病证结合方法治疗RA的方案与在其基础上加用甲氨喋呤的临床近期疗效相当,且不良反应低,无严重不良事件,可以作为RA的有效治疗方法。创新点:本研究的优化方案是在辨证论治的基础上结合现代药理研究成果,经过多年临床实践进行优化组合而成。该方案的特点是根据病人具体证候和临床检验指标的不同,通过辨证应用既针对中医证候又针对免疫功能紊乱、炎性指标等具有特异性治疗作用的敏感中药组方配伍,使辨证论治与现代药理成果搭配更和谐更合理,治疗更有针对性,具有较大的临床推广价值。3基本方痹愈汤实验研究目的:采用CIA大鼠模型,经中药痹愈汤高、中剂量组及西药甲氨喋呤组进行对比治疗,HE染色观察其对CIA大鼠踝关节病理结构改变的影响,并检测血清中OPG、OPGL的表达情况,旨在探讨中药痹愈汤治疗RA骨侵蚀的作用机制。方法:选取50只SD雄性大鼠,随机分为正常组、模型组、甲氨喋呤组、痹愈汤中剂量组、痹愈汤高剂量组,每组10只。除正常组外,每组大鼠双足跖部注射含Ⅱ胶原的弗氏完全佐剂制作胶原诱导的关节炎模型。在造模后1周,除模型组外,各用药组分别连续给药5周,在造模及用药前后观察大鼠的一般情况,并记录体重,用游标卡尺测量右足跖部厚度,观察药物对CIA大鼠一般情况的影响。用药结束后,摘取右侧踝关节进行固定、脱钙、石蜡包埋、HE染色,光镜下观察关节病理变化。采用ELISA法检测大鼠血清中OPG、OPGL水平。应用SPSS12.0统计软件进行统计分析。结果:痹愈汤高、中剂量组均能有效改善CIA大鼠的全身情况,可显著抑制CIA大鼠踝关节肿胀,病理切片显示可减轻滑膜组织增生、炎性细胞浸润、抑制血管翳的形成,软骨破坏程度减弱。痹愈汤可提高胶原诱导型关节炎大鼠OPG的表达,使OPG/OPGL表达升高,抑制破骨细胞的增殖活化,从而阻止或延缓骨侵蚀、骨破坏的发生。创新点:OPG、OPGL为近几年研究比较热点的有关骨破坏、骨侵蚀的指标,大多数研究中以原位杂交的方法检测其表达,对于血清学检测的报道并不多见。本实验研究通过检测试验大鼠血清中的OPG、OPGL水平及OPG/OPGL的变化,探讨痹愈汤对类风湿性关节炎骨侵蚀和骨破坏的作用机制。