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脑卒中是全球第三大致死致残的疾病,局部脑缺血可以导致神经细胞损伤或死亡,从而导致患者致残甚至死亡。在脑缺血导致的脑损伤病理演变分子事件中存在着抑制性突触传递系统功能下降和兴奋性突触传递系统功能亢进的改变,这种兴奋-抑制失衡会导致脑的异常过度兴奋。电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)亚型Nav1.6是神经元动作电位产生和传递的主要分子,其在神经细胞兴奋性活动中起着至关重要的作用。本论文利用大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)大鼠模型模拟脑卒中患者缺血再灌注损伤。采用动物行为学、荧光实时定量PCR和免疫组织化学等技术系统研究Nav1.6在MCAO大鼠脑缺血发生和发展过程中脑内动态表达和分布情况,并用多种电压门控钠通道阻滞剂给予MCAO大鼠进行药物干预,深入探讨Nav1.6在局部缺血性脑卒中发生发展过程中的病理角色。利用实时定量PCR对MCAO大鼠缺血损伤再灌注损伤发生发展过程中Nav1.6的表达量进行检测。结果显示:MCAO大鼠梗死侧和非梗死侧前脑Nav1.6在缺血后急性期6 h,12 h和24 h持续下降;但在缺血后慢性期7 d、28 d、63 d,梗死侧Nav1.6表达量显著性上调,而其非梗死侧Nav1.6的表达量与对照组没有明显差异。利用免疫组化实验对Nav1.6在MCAO大鼠缺血损伤区域中的分布进行了进一步探索。结果显示,在缺血急性期,MCAO大鼠梗死区周边胼胝体膝部中Nav1.6表达在缺血再灌注6 h显著增高,然后在缺血再灌注12 h和24 h急剧下降。同时胼胝体膝部中Nav1.6表达的上调与反应性星形胶质细胞胶质化程度密切相关;在缺血慢性期4 w和9 w,Nav1.6在MCAO大鼠梗死区表达显著上调,主要定位于星形胶质细胞上。利用电压门控钠通道阻滞剂对MCAO大鼠给予进行药理学干预,运用行为学检测方法对MCAO大鼠的认知和运动行为进行评估。结果显示,在Morris水迷宫实验中,电压门控钠通道阻滞剂能够显著改善MCAO大鼠的认知能力;在运动能力测试实验中,电压门控钠通道阻滞剂对MCAO大鼠的运动损伤有一定改善作用,同时实时定量PCR检测显示电压门控钠通道阻滞剂对MCAO大鼠前脑VGSCs的表达有显著性下调作用。以上结果显示在局部脑缺血发生发展过程中VGSC亚型Nav1.6的表达存在着时间空间分布动态变化。Nav1.6在MCAO大鼠缺血急性期脑梗死侧显著下降,抑制梗死侧神经细胞膜的去极化,可能对缺血再灌注急性期脑组织有一定的神经保护作用。但Nav1.6在缺血慢性期梗死区域表达量上调,并且定位在反应性星形胶质细胞,推测Nav1.6可能是MCAO大鼠缺血再灌注脑组织反应性星形胶质细胞胶质化过程中的重要分子改变。同时在给予电压门控钠通道阻滞剂后,MCAO大鼠的认知和运动行为恢复明显,提示电压门控钠通道可能作为治疗脑缺血疾病的一个药物靶点。