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目的:1.分析MEG3-P53-MDM2-PTEN分子通路遗传变异的单独作用对原发性肝癌(简称肝癌)发生的影响。2.分析MEG3-P53-MDM2-PTEN分子通路的基因与环境交互作用对肝癌发生风险的影响。方法:应用频数匹配的病例对照研究设计。在查阅文献的基础上,结合生物信息学数据库的功能注释结果,筛选MEG3对肝癌作用的一条分子通路以及该通路上潜在的功能性遗传变异。运用TaqMan实时荧光定量PCR技术对目标遗传变异进行基因型检测。采用卡方检验比较病例组和对照组的基本特征和环境因素的分布差异;采用Logistic回归模型分析环境因素、单遗传变异和遗传变异累加效应与肝癌发生风险的关联性;采用分类回归树模型探讨潜在基因-基因、基因-环境交互作用;基于叉生分析的原理,应用logistic回归模型的相乘交互项及“Delta”法分别计算两因素的相乘和相加交互作用,应用交互效应超额相对危险度、交互作用归因比和交互作用指数评价相加交互作用。结果:1.共纳入1118例病例和1248例对照的研究对象。环境多因素分析表明,患有慢性HBV感染者的肝癌发生风险是无慢性HBV感染者的17.09倍(95%CI=13.60~21.47)。吸烟者和饮酒者的肝癌发生风险调整OR分别为2.18和2.39(95%CI分别为1.72~2.77和1.85~3.09)。2.MEG3 rs4081134和PTEN rs701848遗传变异与肝癌发生风险关联。携带rs4081134 AA基因型个体的肝癌发生风险是携带GG基因型个体的1.55倍(95%CI=1.08~2.24)。在隐性模型下,携带rs4081134 AA基因型个体的肝癌发生风险比携带(GA+GG)基因型个体增加了57%(95%CI=1.12~2.25)。在隐性模型下,携带rs701848CC基因型个体的肝癌发生风险是携带(TT+TC)基因型个体的1.34倍(95%CI=1.01~1.77)。3.MEG3 rs4081134与PTEN rs701848的遗传风险评分计算结果显示:随着风险等位基因的增加,个体罹患肝癌的风险也逐渐增加(趋势性P=0.039);与遗传风险评分得分为0-1分组相比,2-4分组个体罹患肝癌的风险增加了37%(95%CI=1.11~1.69)。4.交互作用分析(1)CART模型分析基因-环境交互作用:共筛选出8个解释变量:慢性HBV感染、吸烟、饮酒、肝癌家族史、PTEN rs701848、MEG3 rs4081134、P53 rs1042522、MDM2 rs2279744。其中慢性HBV感染是影响肝癌发生最重要的环境因素;慢性HBV感染且吸烟非饮酒且携带rs701848 CC基因型个体的肝癌发生风险是无HBV感染且无饮酒且携带rs4082234(GG+GA)基因型个体的70.09倍(95%CI=16.09~305.38)。(2)CART模型分析基因-基因交互作用:MEG3 rs4081134是影响肝癌发生最重要的遗传因素;同时携带rs4081134 AA和rs1042522CC基因型个体的肝癌发生风险是同时携带rs4081134(GG+GA)、rs1042522 CC、rs701848(TT+TC)、rs7158663 GG基因型个体的2.81倍(95%CI=1.40~5.65)。(3)两因素交互作用分析:未发现PTEN rs701848、MEG3rs4081134、P53 rs1042522、MDM2 rs2279744与环境因素之间存在两因素交互作用。慢性HBV感染与吸烟存在正相加交互作用RERI及95%CI分别为20.92和10.64~31.21。慢性HBV感染与饮酒存在正相加交互作用,RERI及95%CI=16.27和6.34~26.21。结论:1.慢性HBV感染、吸烟和饮酒是肝癌重要的危险因素;2.MEG3 rs4081134和PTEN rs701848为影响肝癌易感性的遗传变异。3.慢性HBV感染、吸烟、PTEN rs701848的基因-环境交互作用对肝癌发病风险有重要影响。