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糖原合成酶激酶3(GSK-3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在真核生物中普遍存在,其作用主要包括调节糖原的合成代谢,参与细胞的分化与增殖等。研究发现,GSK-3在某些疾病,如二型糖尿病中,活性会异常升高。因此,GSK-3的抑制剂的研究已经在细胞水平和动物模型上开展起来。
本文主要的研究内容如下:
1、利用计算机辅助药物设计方法(包括量子化学、分子对接、分子动力学等方法)对GSK-3的马来酰胺类抑制剂进行了分子对接和三维定量构效关系的研究,对抑制剂进行改造,并设计了潜在的抑制剂分子。
2、利用分子动力学的方法,对1-氮杂-9-氧芴类抑制剂对GSK-3产生选择性的机理进行了细致的研究,从结合自由能和能量分解的角度解释了此类抑制剂的选择性来源于LYS51、TYR100等几个关键残基,并通过虚拟突变的方法印证了该结果。
这些计算与研究都为开发GSK-3抑制剂提供了一些指导信息。