第一部分 肌萎缩侧索硬化患者不安腿综合征研究研究背景和目的:肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种具有临床和遗传异质性的疾病。ALS患者可以出现多系统受累的表现,包括认知功能障碍、行为异常、锥体外系症状以及睡眠障碍等。不安腿综合征(Restless legs syndrome,RLS)是一种常见的神经系统疾病,其在本质上属于昼夜节律的紊乱。最近有研究结果显示,在高加索裔ALS患者中,RLS症状的发生频率明显增高。然而,印度的一项研究显示,ALS患者RLS症状的发病频率似乎与正常健康人群相似。迄今为止,仍没有研究验证中国ALS患者RLS症状的发病率和临床特征。鉴于不同种族、地域的ALS患者可能有着不同的流行病学特征,为进一步证实ALS患者RLS症状的发生频率,以及探索中国ALS患者RLS症状的临床特征,本中心纳入大样本量的ALS患者,对上述问题进行验证,以填补该领域的空白。研究方法:纳入2017年3月-2018年2月于我院就诊的109名符合E1 Escorial诊断标准临床确诊、很可能及实验室支持-很可能诊断的ALS患者和年龄、性别匹配的109名健康对照者。采用国际不安腿综合征研究组制定的诊断标准对不安腿综合征进行诊断。ALS患者疾病严重程度采用修订版的ALS功能评定量表评估(Revised ALS Functional Rating Scale,ALSFRS-R)。采用匹兹堡睡眠指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评价ALS患者的睡眠质量;采用Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)评估 ALS 患者的白日过度嗜睡症状(Expressive daytime sleepiness,EDS);采用汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表分别评价ALS患者的焦虑和抑郁症状。结果:共有109名符合修订版E1 Escorial诊断标准中临床确诊、临床拟诊和临床拟诊-实验室支持诊断的ALS患者最终入组,包括43名女性和66名男性,平均年龄为52.9±10.1岁,平均病程为15.6±9.6个月,约36(33.0%)例ALS患者为延髓起病,ALS患者的平均ALSFRS-R评分为40.2±4.2分。同期招募了 109与ALS患者年龄和性别相匹配的健康对照受试者,包括48名女性和61名男性,平均年龄为51.6±11.4岁。在109名ALS患者中,其中有16例(14.7%)符合RLS的诊断。此外,在109名健康受试者中,其中仅1例(0.9%)符合RLS的诊断。ALS患者的PSQI平均得分为7.5±4.4分,ESS平均得分为5.72±3.93分,RBDSQ平均得分为2.66±2.03分。对于ALS患者来说,与对照组相比,发生RLS症状的风险增高了 19倍(95%CI:2.48-147.91,p<0.01)。EDS症状和ALSFRS-R功能量表腿功能评分子项目得分与ALS患者RLS症状的发生显著且独立相关。结论:这是第一项对中国ALS患者RLS症状的发病率和临床特征进行验证的临床研究。并且,本研究也是迄今为止样本量最大的验证RLS症状与ALS之间关系的临床研究。我们的研究结果发现,中国ALS患者中有着较高频率的RLS症状。并且,存在RLS症状的ALS患者往往有着更严重的躯体功能障碍和EDS症状。及时识别和优化管理ALS患者的RLS症状可能使这些患者获益。此外,我们的研究结果提示部分ALS患者可能存在昼夜节律紊乱的问题,进一步支持了 ALS是一种具有临床异质性的神经变性疾病。第二部分 肌萎缩侧索硬化患者白日过度嗜睡研究研究背景和目的:肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种罕见的具有临床和遗传异质性的神经系统变性疾病。越来越多的证据显示,ALS患者存在着一些锥体系外的症状,如认知障碍,行为损害和睡眠障碍等。影像学和病理研究发现,ALS患者的病理改变并不仅仅局限于运动皮层,还可以广泛的累及其他皮层和皮层下结构,这也可能是构成了 ALS临床异质性的解剖基础。白日过度嗜睡(Expressive daytime sleepiness,EDS)定义为在预期应该维持清醒和警觉的情况下出现不可抑制的睡意。EDS可以消极的影响患者的日间活动能力,降低患者的生活质量。并且,EDS可以影响患者的认知功能。EDS与神经系统变性疾病关系密切。已经有研究证实,在阿尔茨海默病和帕金森病中,EDS的频率增高。此外,有研究发现部分ALS患者存在下丘脑萎缩和丘脑异常改变。因此,部分ALS患者可能存在发生EDS的解剖基础。然而,ALS与EDS之间的关系尚无研究报道。因此,本研究的目的是验证ALS患者EDS的频率和临床特征,以填补该领域的空白。研究方法:纳入2017年5月-2018年4月于我院就诊的121名符合Awaji诊断标准中临床确诊和很可能的ALS患者和年龄、性别匹配的121名健康对照者。采用Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)评估ALS患者和健康受试者的白日过度嗜睡症状,定义ESS评分≥10分的患者符合EDS诊断。ALS患者疾病严重程度采用修订版的ALS功能评定量表评估(Revised ALS Functional Rating Scale,ALSFRS-R)。采用匹兹堡睡眠指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评价 ALS患者的睡眠质量;采用国际不安腿综合征研究组制定的诊断标准对ALS患者的不安腿综合征(Restless legs syndrome,RLS)进行诊断;采用简易智能状态量表(Mini Mental State Examination,MMSE)、协和版的蒙特利尔认知评估量表(Peking Union Medical College Hospital version of Montreal Cognitive Assessment,MoCA-P)和额叶功能评价量表(Frontal Assessment Battery,FAB)评价ALS患者功能;采用神经精神问卷(Neuropsychiatric inventory,NPI)和额叶行为量表(Frontal Behavioural Inventory,FBI)评价ALS患者的行为症状;采用汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表分别评价ALS患者的焦虑和抑郁症状。结果:在121名ALS患者中,ESS得分平均为为6.7±4.3分,其中有32例(26.4%)符合EDS被诊断。此外,在121名健康受试者中,ESS得分平均为4.0±2.9分,其中10例(8.3%)符合EDS诊断。两组间EDS频率及ESS评分间有统计学意义(p<0.05)。通过纳入年龄和性别作为混杂变量的多因素分析结果证实了 ALS与EDS间的关联并量化了风险,对于ALS患者,与对照组相比,发生EDS症状的风险增高了 4.1 倍(OR 4.1,95%CI 1.9 至 8.9,p<0.05)。在所有 121 例 ALS 患者中,与ALS/EDS-组的患者相比,ALS/EDS+组的患者ALSFRS-R总分和床上翻身子项目得分显著降低,发生不安腿综合征的频率显著增高。ALS/EDS+组的患者MMSE总分,MoCA总分,MMSE和MoCA延迟回忆得分较ALS/EDS-组的患者更低。在ALS患者中,.ESS得分与ALSFRS-R总分,FBI总分,MMSE总分,MoCA总分和MMSE及MoCA延迟记忆得分显著相关。RLS和ALSFRS-R总分是ALS患者发生EDS的独立的危险因素。结论:据我们所知,本研究是第一项对ALS患者EDS症状的发病频率和临床特征进行描述的临床研究。与此同时,本研究也是迄今为止第一项探讨EDS与ALS患者认知功能和行为症状之间关系的临床观察性研究。我们研究的结果显示,中国ALS患者中有着较高频率的EDS症状。并且,存在EDS症状的ALS患者往往有着更严重的躯体功能障碍和认知功能障碍以及行为损害。及时识别和优化管理ALS患者的EDS症状可能使这些患者获益。此外,我们的研究结果提示部分ALS患者可能存在昼夜节律紊乱的问题,进一步支持了 ALS是一种具有临床异质性的神经变性疾病。第三部分 肌萎缩侧索硬化患者夜间睡眠质量研究研究背景和目的:肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种大脑皮质以及脑干和脊髓运动神经元进行性死亡导致的罕见的神经系统变性疾病。ALS最初的病理改变可能起源于皮质。并且,ALS病理改变并不局限于运动皮层,还可以累及其他皮层以及皮层下结构,包括前额叶、颞叶、丘脑、下丘脑以及黑质等。这些脑解剖结构的受累可能是构成ALS患者临床异质性的解剖基础。睡眠障碍是ALS患者常见的临床症状。ALS患者可以出现各种类型的睡眠障碍。然而,迄今为止,中国ALS患者的夜间睡眠质量情况也尚无研究报道。因此,鉴于ALS是一种具有种族、地域流行病学差异的神经系统变性疾病,且为进一步探索ALS患者中,睡眠质量与认知功能障碍、Aβ蛋白沉积之间的关系,我们首先设计一个病例-对照研究初步验证ALS患者的夜间睡眠质量情况,以及ALS患者睡眠质量与认知功能之间的关系,为进一步的临床和基础研究建立基础。研究方法:本研究入组的患者为在2017年10月至2017年10月之间,于北京协和医院MND注册登记系统注册登记的满足Awaji诊断标准中临床确诊、临床拟诊标准的ALS患者。采用修订版的ALS功能评价量表(revised ALS Functional Rating Scale,ALSFRS-R)评估患者的疾病严重程度。为进一步研究ALS患者以及健康对照组受试者的睡眠障碍,所有的ALS患者在北京协和医院睡眠研究中心接受详细的结构式访谈采集患者的睡眠障碍病史及相关资料。本研究的健康对照组选择与ALS患者年龄、性别以及受教育程度相匹配的ALS患者家属。选择匹兹堡睡眠指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评估ALS患者和健康对照组受试者的睡眠质量。选择 Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)诊断 EDS。选择快动眼期睡眠行为异常筛查问卷(REM sleep behaviour disorder screening questionnaire,RBDSQ)评估ALS患者和健康对照组受试者是否存在快动眼期睡眠行为障碍(REM sleep behaviour disorder,RBD)。选择国际不安腿综合征研究小组2014年修订的RLS诊断标准对ALS患者和健康组受试者是否合并RLS症状进行诊断。选择简易智能状态量表(Mini Mental State Examination,MMSE)、协和版的蒙特利尔认知评估量表(Peking Union Medical College Hospital version of Montreal Cognitive Assessment，MoCA-P)、额叶功能评价量表(Frontal Assessment Battery,FAB)评估患者以及对照组受试者的认知功能。选择的行为异常相关测试额叶行为量表(Frontal Behavioural Inventory,FBI)量化受试者的额叶行为损害的程度。此外,在本研究中,选择部分ALS患者进行多导睡眠图(Polysomnography,PSG)研究,监测ALS患者的睡眠分期,周期性腿动(periodic limb movements in sleep,PLMS),睡眠呼吸暂停/低通气综合征(apnea/hypopneaindex,AHI)以及夜间血氧饱和度(nocturnalpulse oximetry,NPO)。结果:纳入在2017年10月至2018年10月期间,在北京协和医院神经内科门诊以及病房就诊的符合Awaji诊断标准中临床确诊和临床拟诊的ALS患者。最终,206名ALS患者最终进入本研究包括89名女性和117名男性,平均年龄为52.8±9.7岁,平均受教育程度为10.1±5.1年,平均BMI值为23.4±3.1,平均病程为14.4±7.8个月,65例(31.5%)ALS患者为延髓起病,ALS患者的平均ALSFRS-R评分为40.2±3.6分。同期招募206例与ALS患者年龄和性别相匹配的健康对照受试者,包括86名女性和120名男性,平均年龄为53.3±12.3岁;平均受教育年限为11.0±3.4年。ALS患者的PSQI平均得分为6.8±4.1分,健康对照组受试者的PSQI平均得分为4.2±3.1分,两组PSQI总分存在显著差异(P<0.05)。在ALS患者中,有118例(57.2%)患者存在夜间睡眠质量差。在健康对照组受试者中,有47例存在夜间睡眠质量差。ALS患者发生夜间睡眠质量差症状的风险增高了 4.5倍(OR 4.5,95%CI 2.9-6.8;p<0.05)。ALS 患者的 ESS 平均得分为 6.7±4.3 分,RBDSQ平均得分为3.0±2.4分。此外,25例(14.9%)ALS患者符合RLS诊断。健康对照组受试者的ESS平均得分为4.7±3.2分,RBDSQ平均得分为2.0±2.4分。此外,2例(0.01%)健康对照组受试者符合RLS诊断。共有191名ALS患者完成了认知功能测试,MMSE平均得分为27.9±2.1分,MoCA平均得分为23.6±4.1分,FAB平均得分为14.9±1.8分。共有204名健康对照组受试者完成了认知功能测试,MMSE平均得分为28.8±1.1分,MoCA平均得分为27.0±2.1分,FAB平均得分为16.9±0.8分。在完成认知测试的ALS患者中,夜间睡眠质量差组的ALS患者MMSE总分、MoCA总分、FAB总分以及MMSE和MoCA延迟记忆得分较夜间睡眠质量好组的患者显著降低(p<0.05)。在健康对照组受试者中,夜间睡眠质量差组的ALS患者MMSE总分、MoCA总分、FAB总分以及MMSE和MoCA延迟记忆得分与夜间睡眠质量好组的患者之间无显著差异(p>0.05)。结论:据我们所知,本研究是迄今为止样本量最大的验证ALS患者夜间睡眠质量临床特征的研究。也是第一项对ALS患者的睡眠质量与认知功能之间关系进行验证的临床观察性研究。我们研究发现,约2/3的中国ALS患者的夜间睡眠质量差。并且,夜间睡眠质量差的ALS患者往往有着更严重的功能残疾程度以及认知功能障碍和行为损害。及时识别和优化管理ALS患者的睡眠质量可能使这些患者获益。此外,我们的研究结果提示部分ALS患者可能存在昼夜节律紊乱的问题,进一步支持了ALS是一种具有临床异质性的神经变性疾病。