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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率都处于较高水平,严重威胁女性健康。虽然近年来随着研究的不断深入,乳腺癌的诊断和治疗手段都取得了极大地进步,但是仍经常观察到部分乳腺癌对现有治疗手段(放疗,化疗,激素治疗)存在耐受或响应差的现象,这样的现实迫使我们不断寻找新的治疗方法和更有效的靶点。肿瘤干细胞是近年来提出的理论,该理论认为肿瘤干细胞是肿瘤内一群具有自我更新能力和分化潜能的细胞,在癌症形成和生长中发挥着决定性作用,而且由于其对传统治疗的有较强的耐受性,因而也是导致癌症复发转移的根源。因此,研究肿瘤干细胞的调控机制的研究是解决癌症治疗难题必不可少的前提。乳腺癌患者来源异种移植瘤模型(Patient-derived tumor xenograft, PDX)是使用病人来源的乳腺肿瘤组织建立的小鼠原位荷瘤模型,能够很大程度反映病人的信息,从而有较高的应用价值。本课题主要研究了乳腺肿瘤干细胞的调控机制及其临床应用,同时进行了部分工作对PDX模型的建立方法进行了优化了。研究内容主要分为以下两个部分:1、我们发现膜联蛋白A3 (AnnexinA3,ANXA3)在乳腺肿瘤组织中高表达,并与病人的预后呈现负相关。在进一步的功能实验中我们发现在乳腺肿瘤细胞中使用shRNA干扰ANXA3的表达后虽然抑制了细胞侵袭但促进了细胞的增殖能力。进一步的研究中我们发现敲低ANXA3是通过抑制间充质样乳腺肿瘤干细胞的同时富集上皮样乳腺肿瘤干细胞实现的。我们还发现干扰ANXA3后可以通过上调IκBα抑制NF-κB通路,这与敲低ANXA3所诱导的MET过程相关。最后我们发现干扰ANXA3后能够促进化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积从而提高化疗药物的疗效,小鼠治疗实验显示敲低ANXA3表达的同时施加化疗药物处理,能够同时抑制乳腺肿瘤的转移和生长。2、我们对已有的乳腺癌PDX模型构建方法进行了优化,改进了组织处理和植瘤操作,提高了模型构建的成功率,成功建立了十二例不同亚型的中国乳腺癌患者来源异种移植瘤模型。使用小鼠对移植瘤模型进行传代,免疫组化染色结果显示,各代间组织形态与分子表型均与原代组织保持一致,证明所构建模型均可稳定传代,且很大程度能够维持病人原有病理信息,可用于新药开发与新疗法探究。