胃癌是世界上引起患者死亡的第三大恶性肿瘤，仅2018年，全世界就有大约一百多万的新增胃癌病例，其中死亡人数达到78.3万多人次。在中国，胃癌是导致癌症死亡的第二大原因。尽管经过数十年的努力，我们通过手术、放疗、化疗等多种手段来治疗胃癌，但由于胃癌生长快，大多数胃癌患者被诊断时已是晚期，发生了转移，多种抗癌药物对其疗效不佳。到目前为止，胃癌患者的总体5年生存率仍低于40％，转移性胃癌病人的5年生存率仅28％。因此，如何研发出抑制胃癌生长和转移的有效药物是国内外亟需解决的科学问题。
　　胃癌的发病机制错综复杂且与多种促瘤信号通路的异常激活有关，其中，Notch信号通路的激活对于促进胃癌干细胞的干性和增殖起着至关重要的作用，可促进胃癌生长和转移。Notch1是Notch家族最主要的受体之一，是一种跨膜蛋白，处于Notch信号通路的上游，其在促进胃上皮细胞向胃癌细胞的化生转变以及胃癌的恶性进展和转移中发挥着十分重要的作用。虽然Notch1在胃癌组织和正常胃粘膜中均有表达，但其在胃癌组织中的表达要明显高于正常组织，在胃癌细胞中呈现异常激活状态。Notch1的高表达与胃癌的分化程度低、TNM分期和患者预后差密切相关。Notch1在细胞膜上被切割后即入核，入核后可以增加核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的活性，NF-κB的激活可导致下游多种致瘤基因表达;此外，Notch1入核以后还能激活致瘤性的RelA家族转录因子(RelA family transcription factor,RBPJ)，从而促进肿瘤生长、侵袭、转移、化疗耐药性和抗细胞凋亡，最终使肿瘤细胞永生化和导致肿瘤恶性进展。由此可见，Notch1在胃癌的发生发展以及转移中起着至关重要的作用。但如今以Notch1为靶点的抗胃癌药物较少，临床上尚缺乏以Notch1为靶标的有效抗癌药物。因此，如何有效地抑制胃癌细胞中Notch1信号通路成为抗胃癌研究中一个亟需解决的关键科学问题。
　　本文从分子、细胞和体内动物模型三个水平研究了雷公藤内酯酮(Triptonide，TN)降低胃癌细胞中Notch1蛋白水平、抑制胃癌生长和转移的作用及其机制。细胞学研究揭示，雷公藤内酯酮在10hM的剂量下就可以有效的抑制胃癌细胞的体外增殖、致瘤性、迁移和侵袭。小鼠荷瘤实验显示，雷公藤内酯酮可高效的抑制小鼠体内移植瘤的生长，抑瘤率甚至高达100％;此外，雷公藤内酯酮还能抑制小鼠体内胃癌的转移。分子机制研究揭示，雷公藤内酯酮通过泛素化途径促进Notch1蛋白的降解，从而显著降低Notch1下游RelA家族转录因子RBPJ的蛋白水平，同时通过降低核因子κB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)分子中的催化亚基IKKα和IKKβ水平，抑制Notch1信号通路下游转录因子核因子-κB(NF-κB)的活性，进而抑制Notch1信号通路。
　　综上所述，本研究揭示了雷公藤内酯酮在很低的剂量下通过泛素化途径降解Notch1蛋白而有效抑制胃癌的生长和转移，从而显著降低其下游的促瘤转录因子RBPJ和NF-κB水平，进而抑制Notch1信号通路，提供了以Notch1为靶标的胃癌治疗新策略和新的候选药物。