【摘 要】
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背景:肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,并且是癌症相关死亡的首要原因,超过85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其5年生存率低至15.9%,在过去几十年中仅仅略有改善。随着新一代的测序技术(nextgeneration sequencing,NGS)、多基因肺癌小鼠模型、人类肿瘤数据库的建立等一大批技术的进步,我们对肺癌认识已经从组织病理学
【基金项目】
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国家自然科学基金(81672799); 江苏省科教强卫工程项目(QNRC2016133);
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背景:肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,并且是癌症相关死亡的首要原因,超过85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其5年生存率低至15.9%,在过去几十年中仅仅略有改善。随着新一代的测序技术(nextgeneration sequencing,NGS)、多基因肺癌小鼠模型、人类肿瘤数据库的建立等一大批技术的进步,我们对肺癌认识已经从组织病理学改变为对癌细胞精确分子特征和基因类型的解析。目前对NSCLC的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等,虽然这些常规疗法取得了一定的效果,但NSCLC患者的预后仍未显著改善。随着肿瘤免疫学的发展,肿瘤免疫治疗已经成为一种新的治疗方法,最新的免疫治疗方法旨在通过阻断免疫检查点来靶向这些免疫耐受机制,以逆转功能性抑制的免疫应答,重新激活T细胞并促进抗肿瘤免疫。在过去几年中,针对细胞毒T淋巴细胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)抑制性受体的疗法已经在肺癌患者中显示出临床功效,除了CTLA-4和PD-1外,还有许多其他免疫检查点分子,包括T细胞免疫球蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyte-activation gene3,LAG-3)和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)等,这就提供了可被利用的其他靶标来诱导抗肿瘤免疫反应的备选方案。LAG-3(也称为CD223)是一种由498个氨基酸组成的I型跨膜蛋白,在各种类型的淋巴细胞上表达的免疫检查点分子,主要参与维持免疫稳态,并可与其他免疫检查点分子协同发生作用。LAG-3位于与CD4基因相邻的12号染色体(12p13.32)上,其序列有大约20%与CD4同源,主要与抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)中的主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHCII)分子结合,促进细胞凋亡,减少增殖。已显示LAG-3结合4种配体:MHCII、LSECtin、Galectin-3和纤维蛋白原样蛋白1(Fibrinogen-like Protein 1,FGL1),FGL1是其主要抑制性配体,可以通过阻断FGL1-LAG-3通路来诱导T细胞抑制功能和逃避免疫反应。LAG-3参与抑制T细胞的功能,导致T细胞的衰竭,协同阻断LAG-3和PD-1可以恢复T细胞功能。使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体组合免疫疗法可以促进肿瘤特异性应答,增加效应T细胞,比单抗体治疗毒性更低,并且具有更好的预后。因此LAG-3不仅仅是一种有价值的评价预后的标志物,而且也是一种有前景的治疗靶点。目的:我们通过检测LAG-3在肺癌中的表达情况,并且进一步分析其临床意义。方法:通过实时荧光定量PCR、Western blot、流式细胞术、免疫组化检测肺癌细胞和肺癌组织上LAG-3的表达。结果:肺癌细胞株上表达LAG-3分子,免疫组化证实肺癌手术标本异位表达LAG-3。结论:我们的研究发现NSCLC患者中LAG-3不仅仅在肿瘤浸润淋巴细胞上表达,也在肿瘤细胞上异位表达,并与TNM分期相关。
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