论文部分内容阅读
不对称转换法是在手性试剂和催化剂的作用下,溶液中对映异构体之间产生非等量的关系,拆分和消旋化过程同时进行,经济有效地获得了手性化合物的单一对映体,该方法突破经典拆分的极限收率(50%),使拆分效率得到极大的提高。该方法操作简单,低碳环保,符合绿色化学发展方向,满足了当今可持续发展的要求。左旋对羟基苯甘氨酸(D-HPG),是重要的医药中间体,在国内外医药市场用量较大。目前工业化生产D-HPG是依靠经典拆分法,拆分效率和产品光学纯度都很低,还没有实现不对称转换制备D-HPG。本论文在大量文献的基础上,选取(+)-1-苯基乙磺酸((+)-PES)作为手性试剂,研究不对称转换法制备D-HPG,具有重要的理论和现实意义。(+)-PES是一个具有苯环刚性结构的强酸性拆分试剂,是DL-HPG的良好拆分试剂,但由于难合成和分离纯化的特性,目前在国内外还没有商品化的PES。本课题重点研究了手性PES的合成及不对称转换法制备D-HPG。混旋PES的合成以1-苯乙酮为原料,经还原、卤代得到1-氯苯乙烷,1-氯苯乙烷与二硫化钠反应生成1-苯乙基二硫醚,1-苯乙基二硫醚与氧化剂发生氧化反应得到PES,总收率为73.1%。此方法操作简单,成本较低,收率高,纯度好；而且避开了硫醇氧化法制备PES时硫醇的恶臭味,也避免了亚硫酸钠取代法中PES的纯化问题；为大规模制备PES奠定方法基础。手性PES通过化学拆分法制备,以D-HPG为拆分试剂,在水溶液中与(土)-PES反应,得到(+)-PES·D-HPG和(-)-PES·D-HPG盐,经解离后分别得到(+)-PES和(-)-PES,得到的(+)-PES的收率为93%,光学纯度大于99%e.e.。本论文的另一个重点是以(+)-PES为手性试剂,采用不对称转换法制备D-HPG。分别考察了溶剂、催化剂、固液比、温度、搅拌方式等因素对不对称转换制备D-HPG的影响,并找到了较好的工艺条件。用水做溶剂,水杨醛做催化剂,DL-HPG和(+)-PES的摩尔比1：1,DL-HPG和水杨醛的摩尔比为1：0.2,固液比为1：3,反应温度为95℃机械搅拌反应11h,得到的D-HPG·(+)-PES的收率为86.1%,光学纯度为99.6%o.p.。本课题还对D-HPG·(+)-PES盐解离制备D-HPG的条件进行了研究。得到的较佳条件为：把D-HPG·(+)-PES盐按固液比为1：1.5溶到水中,机械搅拌,用5%氢氧化钠调溶液的pH为5.41,过滤,得产品D-HPG,收率为99%,光学纯度为99.4%e.e.;手性试剂(+)-PES可回收继续循环使用。通过UV、IR、1HNMR、CSP-HPLC、MS分析发现,通过化学拆分法得到的(+)-PES结构正确,光学纯度大于99%e.e.。经IR和CSP-HPLC分析,采用不对称转换法制得的D-HPG结构正确,产品光学纯度为99.4%e.e.。本论文采用1-苯乙酮为原料,经还原、卤代反应得到1-氯苯乙烷,1-氯苯乙烷与二硫化钠反应得到1-苯乙基二硫醚,1-苯乙基二硫醚再经氧化制得PES,此方法操作简单、低碳环保,目前未见文献报道,是本论文的重要创新；此外,水相不对称转换制备D-HPG目前也未见文献报道,也是本论文的重要创新。