坏死是一种具有典型形态学特征的细胞死亡方式,包括细胞器肿胀、细胞膜破裂等。程序性细胞坏死(Programmed necrosis,necroptosis)被视为是一种可调控的细胞死亡的方式,可由死亡配体(包括TNF?、TRAIL、FasL等)、干扰素、Toll样受体的配体以及病原体感染等调控启动。受体相互作用蛋白3(RIP3)是程序性坏死信号通路中的核心调控蛋白。然而,在绝大多数肿瘤细胞和肿瘤组织中RIP3蛋白的表达是缺失的,使得这些肿瘤细胞无法启动RIP3-依赖的程序性坏死通路。有报道发现RIP3的缺失表达跟基因组甲基化水平有关,但是肿瘤细胞中RIP3表达调控的详细机制及其在肿瘤发生发展中的作用还有待进一步解答。本论文中我们的研究结果表明,转录因子Sp1对RIP3的表达具有重要的调控作用。通过RNA干扰技术沉默肿瘤细胞中Sp1的表达能够显著降低坏死基因Rip3的转录活性和RIP3的表达。更为重要的是,Sp1的沉默能够显著抑制程序性细胞坏死的发生。而且,在稳定沉默Sp1的肿瘤细胞中,重新表达野生型Sp1能够恢复RIP3的表达及细胞对程序性细胞坏死的响应。此外,我们还发现在RIP3表达缺失的肿瘤细胞中沉默表观调控蛋白UHRF1能够降低坏死基因Rip3启动子区域DNA甲基化水平,并能有效诱导RIP3蛋白的表达。在RIP3缺失的肿瘤细胞中,UHRF1沉默诱导的RIP3表达依赖于转录因子Sp1的作用。我们的结果还证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂不能诱导肿瘤细胞中RIP3的表达。值得关注的是,当我们在RIP3表达缺失的肿瘤细胞中过表达RIP3能够显著抑制肿瘤在小鼠体内的生长。综上所述,我们的研究揭示了转录因子Sp1和表观遗传因子UHRF1调控RIP3表达的分子机制,并且通过动物模型证明了肿瘤细胞中RIP3的表达能够促进肿瘤细胞的坏死,从而抑制体内肿瘤生长。