类风湿性关节炎是一种长期发作的与慢性炎症相关的自身免疫病。目前的治疗策略主要是抑制疾病发生过程中的过强免疫反应,如利用小分子免疫抑制剂氨甲喋呤、来氟米特,或是采用近年来兴起的抗体疗法如阿达木单抗等抑制炎症反应,从而缓解疾病的症状。但长期使用上述治疗方法所导致全身性免疫抑制会致使治疗后期感染风险增加,因而开发新的类风湿性关节炎的治疗策略成为一项挑战。小干扰RNA(small-interfering RNA,siRNA)作为一种有效的基因沉默手段,在近年来受到越来越多的关注和使用,但与此同时,siRNA的应用也存在着重大的问题,如其在体内易被核酸酶降解等。实验室之前开发了一种利用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-b-PLGA)辅以阳离子脂质(如DOTAP和BHEM-Chol等),通过两次乳化法包载siRNA的方法,将包载的纳米颗粒成功递送至靶细胞并沉默相关基因的表达。这一阳离子脂质辅助的纳米颗粒已在多种疾病模型中取得了较好的治疗效果。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)在B细胞的成熟和巨噬细胞的炎症反应中起着重要作用。有研究表明,通过小分子抑制剂抑制B细胞与巨噬细胞中的BTK表达,能有效的在类风湿关节炎小鼠动物模型中起到预防和治疗疾病的效果。在本课题中,为了能更好地将siRNA运输到B细胞和巨噬细胞中,我们通过调节PEG密度、电荷以及掺入不同的阳离子脂质,构建了一系列具有不同表面特性的阳离子辅助的纳米颗粒(cationic lipid-assisted nanoparticle,CLAN),用于筛选递送至B细胞和巨噬细胞的最优纳米载体。制备的纳米颗粒库尾静脉注射后,通过检测血液、脾脏等重要免疫器官中的细胞对纳米颗粒的摄取,筛选得到在B细胞和巨噬细胞中都有较好摄取的纳米颗粒。之后,我们利用筛选得到的纳米颗粒包载BTK siRNA(siBTK),检测体内外B细胞与巨噬细胞中BTK基因的沉默效果。同时,我们还在小鼠体内检测了其他重要免疫器官中的B细胞与巨噬细胞对该纳米颗粒的摄取。最后,我们用胶原诱导小鼠产生类风湿性关节炎症状,并证明包载有siBTK的纳米颗粒能有效的降低关节炎的发病症状,同时减轻由疾病造成的关节损伤并降低炎症因子的表达。本研究为治疗多种与自身免疫抗体和炎症相关的自身免疫病提供了新的思路。