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乙型肝炎病毒(HBV)感染是急慢性肝炎的主要原因,其与肝纤维化和肝细胞癌的发生密切相关,在治疗上缺乏理想的抗病毒药物。随着拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等核苷类似物的应用,乙型肝炎的抗病毒治疗迈进了一个新阶段。目前,新型核苷类似物的研发成为抗HBV未来重要的发展方向之一。MCC-478(LY582563),2-氨基-6-(4-甲氧基苯基硫基)-9-{2-[双(2,2,2-三氟乙氧基)-膦酰基-甲氧基]-乙基}-嘌呤,是Naohiro Kamiya等首先发现的一类新结构类型的核苷酸药物,在其分子结构中,除了对糖基结构进行类似于阿德福韦酯的改造外,在核苷碱基母核的6位为苯硫基取代。对HBV具有高度选择性的抑制作用,体外抑制乙肝病毒的活性高达拉米夫定的20-80倍,为阿德福韦(adefovir)的10-20倍;而且对肝脏具有高度选择性的分布。然而,MCC-478的衍生物在HepG2.2.15细胞系和鸭模型实验动物水平上进行抗HBV治疗的研究国内外未见报道。本研究在HepG2.2.15细胞和慢性DHBV感染鸭模型中,评价4种新型MCC-478衍生物(030705、030605、030703、030717)的抗HBV活性和毒性,并探讨了受试化合物对HepG2.2.15细胞中HBV DNA转录、表达的影响。结果表明,在HepG2.2.15细胞系中,4种MCC-478衍生物对细胞内外的HBV DNA有明确的抑制作用,其抗HBV活性与阿德福韦酯相近,但不及拉米夫定。体外研究中未见到明显细胞学和线粒体毒性。受试药物对于前基因组RNA及几种特征性蛋白的合成均未见直接影响。在鸭乙肝动物模型中,3种MCC-478(030705、030605、030703)衍生物均有一定的抗DHBV活性。其中,化合物030605的效果最好,但在停药后观察到DHBV DNA反跳现象。3种MCC-478衍生物均可以减轻鸭肝脏炎症。其中,化合物030605对炎症的减轻作用较好,略优于阿得福韦;其余受试化合物效果和阿得福韦类似。鸭肝脏病理检查中,未发现3种MCC-478衍生物有鸭肝病理毒性作用。本研究首次针对MCC-478衍生物的抗乙型肝炎病毒活性及毒性进行体内外实验研究,为该类药物进一步的临床前研究和临床使用提供了重要的理论基础、技术路线和实验方法。