人工关节置换术是一种广泛应用于晚期关节炎患者的终极治疗方法，可以有效地减轻患者的疼痛、恢复关节活动度并可以让患者早日回归到正常的生活当中。然而，人工关节置换术的广泛应用使得外科医生们又将面临另外一个挑战，即如何应对假体周围骨溶解所引起的假体松动。研究表明，磨碎碎屑所诱导的骨溶解是造成假体失败最主要的原因之一。骨溶解的过程从巨噬细胞及异物巨细胞对磨损碎屑的吞噬开始，表现为诱导促炎细胞因子及介质的释放并可促使吞噬细胞前体分化为破骨细胞，进而导致假体周围骨溶解及无菌性松动的发生。因此，预防和/或治疗假体周围骨溶解及无菌性松动的关键就在于抑制由于巨噬细胞活化所诱导的炎症因子的产生以及破骨细胞的激活。另外，由于接受关节置换的患者大多为老年人，往往同时合并有骨质疏松及糖尿病，而这两种疾病状态被认为与一些心血管疾病诸如动脉粥样硬化及血管钙化密切相关。然而更加令人感到惊奇的是，一些抗骨质疏松药物（例如雌激素、双磷酸盐类药物和骨保护素OPG）对于血管钙化同样具有积极的保护作用，因此提示血管钙化同骨组织活性降低之间的这种巧合可能存在着某些生物学联系。AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在所有类型的真核细胞中对于代谢稳态的维持有着非常重要的作用。大量研究表明，作为AMPK激活剂的二甲双胍具有骨保护特性，其不仅可以提高成骨细胞的分化和矿化能力，而且还可以在破骨细胞的分化过程中负性调控RANKL的表达，并且活化的AMPK可以促进巨噬细胞向抗炎功能表型极化因而具有抗炎的功能。此外，有研究表明AMPK的活化可以抑制血管钙化。因此，本研究旨在通过二甲双胍对于体外UHMWPE颗粒诱导的巨噬细胞释放促炎细胞因子的抑制情况、以及二甲双胍对于体内UHMWPE颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解的抑制情况的观察，阐明二甲双胍是否能够在UHMWPE颗粒诱导的骨溶解发生过程中通过抑制促炎细胞因子的释放来抑制破骨细胞的生成，并进一步抑制骨溶解的发生。并通过体外β-磷酸甘油所诱导的大鼠血管平滑肌细胞钙化模型来研究二甲双胍对于血管钙化的影响及其机制。体外巨噬细胞培养结果显示，二甲双胍可以显著抑制由UHMWPE颗粒所诱导的小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞促炎因子TNF-α和IL-6的产生，并显著提高抗炎因子IL-10的释放，并且这种效应依赖于AMPK的活化；在使用二甲双胍（100mg/kg/d）灌胃治疗UHMWPE颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解时发现，二甲双胍可以显著降低促炎细胞因子的产生、破骨细胞的形成以及骨溶解的面积，并提高抑炎细胞因子的释放，并且这种效应与二甲双胍通过活化AMPK来调控巨噬细胞功能表型相关蛋白的表达密切相关；体外β-磷酸甘油所诱导的大鼠血管平滑肌细胞钙化模型提示二甲双胍对于β-磷酸甘油诱导的大鼠血管平滑肌细胞的钙化具有抑制效应，其作用与AMPK-eNOS-NO信号通路的活化密切相关。本研究表明二甲双胍可以通过AMPK信号通路抑制UHMWPE颗粒所诱导的促炎因子产生、破骨细胞生成以及骨溶解的发生，并且对于β-磷酸甘油诱导的大鼠血管平滑肌细胞的钙化也具有抑制作用。因此，我们有理由相信在不远的未来，以二甲双胍或其它一些更具组织特异性的高选择性AMPK激活剂作为治疗靶点在骨及心血管代谢紊乱相关疾病的治疗方面将会拥有更广阔的前景。