天然产物和药物等具有生物活性的手性化合物在自然界中的资源相当丰富,手性药物在药物市场上所占的比例也越来越大。据我们所知,几乎所有构成生命体系的生物大分子都具有手性,比如蛋白质、多糖、核酸和酶等等。它们对药物具有精准的手性识别能力,只有完全匹配时才能发挥药效。当手性药物或其他手性化合物作用于这个不对称的生物界时,两个异构体所表现出来的生物活性和药效往往是不同的,甚至截然相反。这意味着一个异构体对疾病起作用,而另一个异构体却疗效甚微或不起作用,甚至可能有毒副作用。由此可见,纯对映体的手性药物在人类健康和自然界中是多么的重要。所以如何通过高效率、高选择性、绿色经济的方式或工具来获得光学纯度的手性分子是人类一直以来亟待解决的科学问题。在手性药物未被人们认识以前,20世纪50年代中期的反应停事件,即沙利度胺事件,是人类医药发展史上的一大悲剧和一记警钟。德国Chemie公司以沙利度胺外消旋体作为镇静剂来缓解妊娠反应,由于其有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛运用到市场上。结果导致了令全世界震惊和痛心的万例胎儿致畸。从市场上撤销后沙利度胺才被发现是一个手性药物,它的R型具有镇静作用,而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步表明沙利度胺的任一构型在体内都能转变为其相应的对映体。所以无论是S型还是R型,作为药物它们都有致畸作用。另一案例是以消旋体供药的抗凝血药华法林,经研究发现其S构型的抗凝血作用比R型强26倍。作为最常用的抗过敏药之一的氯苯那敏,它的右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。也还有一个例子,抗菌药氧氟沙星的S构型具有抗菌活性,而R构型则无活性。由此可见,如果能以纯的异构体上市并应用到患者身上,这样不仅能保证疗效准确、毒副作用小,并且临床用量也会减少很多。由于两个异构体表现出来的生物活性如此的不同,所以如何得到纯的手性化合物显得尤为重要。至今为止,获得手性化合物的方法主要有以下三种:手性源合成、手性催化和手性拆分。从化学方法的角度包括手性拆分和手性合成两种方法。经典的化学反应只能得到消旋体,手性拆分是利用手性试剂将消旋体拆分成左旋体和右旋体,这就意味着其中有一半是目标产物,而另一半则是副产物。这样的话就会消耗大量昂贵的手性拆分试剂,产生不必要的浪费和污染。另外,手性合成是利用催化量的手性试剂,使其作用在某种底物上进行反应,从而使其只形成某一对映体的手性产品,这样可以显著地提高反应速率并减少成本。虽然有许多方法可以获得纯的手性化合物,但使用手性试剂来控制反应的立体化学结构是最常用的策略之一。不对称合成催化的明显优势,也使其成为了工业界和化学学术界一直以来不断探索和研究的重要领域之一,并且随着其快速的发展,提高拆分的效率,也已成为了手性拆分方法发展的重要趋势。在过去的几十年里,科学家们发现了不少方法都能用于不对称合成。从过渡金属催化剂发展到有机催化剂,它们都是通过配体或支架的手性来实现立体化学控制的。手性金属配合物这类路易斯酸的不易获得性与昂贵性,对空气和水分的敏感性和对环境易造成污染性抑制了金属催化剂在工业过程中的应用。并且它们大多不容易制备,反应所需条件通常也比较苛刻,成本也普遍较高,它们的这些缺点迫使有机化学家们寻找更有应用前景的催化剂。有机小分子催化剂由此应运而生,并且广泛被大众接受和应用在了手性方法研究中。它利用小的手性有机分子作为催化剂,与传统的金属络合物相比,有机小分子催化剂的优点在于其在水相和有机相中更加稳定、产生的副产物毒副作用低、容易制备、相对便宜、工作条件不苛刻、容易后处理等等,催化的反应大多也具有较高的产率和对映选择性。其中非常值得一提的是,手性磷酸催化是手性合成有机催化研究中的一个重要突破和分支。具有高催化活性和对映选择性的联萘酚BINOL磷酸衍生物和联拱形芳基VAPOL磷酸衍生物也已被证实是众多反应的优良催化剂。此外,手性金属磷酸盐是通过磷酸与碱金属盐发生中和反应,简单地用金属代替磷酸中的质子,这一形式作为路易斯酸和反应底物进行配位,引入了新的催化活性,并拓宽了磷酸的应用范围和底物适应性,已经证实了其可用于多种无法用磷酸催化剂实现的对映选择性反应中。近年来,多组分反应,尤其是不对称多组分催化反应,是高效构建含有多个官能团的结构复杂多样的手性化合物的有效策略。它们被定义为将三个或三个以上的反应原料通过一锅法的反应方式直接形成一个包含所有组分的主要结构片段的新化合物的过程。反应过程绝大多数发生的是加成反应而不是取代反应,可以看作是多个分子反应的组合体。另外,串联反应与多组分反应很相似,它们的区别在于串联反应过程中每一步后续的转化都是建立在前一步形成的化学键或者官能团的基础之上,有一个先后的顺序。其中包含两个或多个化学键以及多个立体中心形成的转化。这类多组分反应由于其反应操作简单、原料简单易得、不经中间体的分离、高效环保等优点而被有机合成以及药物合成方面的研究者们所重点关注。凭借着具有极高的原子经济性和步骤经济性的特点,符合原子经济与环境友好的要求,有机小分子催化的多组分反应和串联反应近年来已成功应用到多个领域,尤其是合成具有结构多样性和复杂性的杂环化合物等药物合成方面起到了至关重要的作用,它们被公认为合成分子多样性和复杂性的有效手段。在此,我们在不对称多组分反应的基础上,并根据以往的报道提出了一个新的概念:双不对称串联反应（Double Asymmetric Cascade Reaction或DACR）,我们把它定义为在一锅反应中,同一个催化剂的手性控制下,至少存在两个或多个反应物同时获得两种不同结构的对映选择性产物。然而,这一新概念的提出,我们也考虑到了它可能需要被满足的条件会更苛刻,因为不同的催化反应有着不同的反应条件、反应机理和过渡态等等。从立体选择性和对映选择性同时控制的角度来看,实现这一想法很显然存在着较大的挑战。本文主要研究的是基于手性金属磷酸盐催化剂,它通过同时配位激活亲核试剂和亲电试剂,形成两个反应中间体,在一锅中实现两个对映选择性反应的控制。根据我们实验室之前的报道,本文匹配了两个在同一催化剂作用下的独立的对映选择性反应。在手性VAPOL钙磷酸盐的催化下,实现了一个高产率和高对映选择性催化的DACR案例。它是以3-苯基氧化吲哚、N-Boc对甲氧基苯亚胺和氯代邻苯二甲酰亚胺为模板反应的底物,在催化量（2.5 mol%）的手性VAPOL钙磷酸盐络合物Ca[PA1]₂的作用下,我们同时得到了高产率和高对映选择性的氯代产物和偕二胺产物。本例介绍了氯代邻苯二甲酰亚胺可被裂分为两部分,一部分可作为3-芳基取代的具有高产率和对映选择性的氧化吲哚的氯化反应的亲电体,另一部分可作为亲核试剂,实现亚酰胺对亚胺的对映控制性胺化反应。各种反应条件在筛选优化之后,我们实现了高对映选择性催化的双不对称串联反应。一系列芳香族的氧化吲哚和N-Boc芳基亚胺在手性磷酸盐的催化作用下通过“一锅法”双不对称串联反应同时生成两个高对映选择性的产物,从而实现了一种原子经济型的绿色化学新方法。初步研究发现,该方法利用市售的氯源,一系列简单易合成的氧化吲哚和亚胺作为底物,在催化量的VAPOL钙磷酸盐的催化下探索发现这种高对映选择性反应的底物适用范围较广。据我们所知,至今为止我们是首次实现了双不对称串联转化,氯代产物的产率和对映选择性分别高达99%和99%,其对应的偕二胺产物产率和ee值分别高达91%和95%。我们认为,具有多功能性的高效原子型经济催化概念为在未来探索催化串联反应的系统研究上提供了一种新的思维方式。