白质损伤（White Matter Injury,WMI）是脑瘫发生的主要原因,也是早产儿脑损伤中最常见的类型。目前对早产儿脑损伤治疗选择非常有限,因此探索新的治疗方法改善早产儿脑损伤造成的神经系统发育受损,对于早产儿家庭和社会具有重要意义。围产期感染是导致早产儿脑白质发育受损的重要因素。白质主要由神经纤维及神经胶质细胞组成,在信号转导中起着重要作用。少突胶质细胞是形成髓鞘的基本细胞。在围产期少突胶质前体细胞对不良刺激高度敏感。围产期感染可通过激活小胶质细胞、释放炎症因子对少突胶质细胞发育产生负面影响,导致少突胶质细胞成熟停滞,最终引起发育中的白质髓鞘形成障碍,造成围产期WMI,产生认知、运动缺陷和情感障碍等神经系统后遗症。奇任醇（Kirenol,Kir）是一种二萜衍生物,存在于菊科植物豨莶草中,已经有研究报道奇任醇的多种生物活性,包括神经保护、抗癌、心脏保护以及抗关节炎等。但目前,尚未有文献报道奇任醇在围产期白质损伤中的治疗作用。在上述背景下,我们推测奇任醇对围产期感染引起的白质损伤以及神经功能障碍具有保护和治疗作用,并开展以下两部分研究。一、奇任醇对围产期WMI的保护作用及机制研究通过构建围产期WMI模型,明确奇任醇在围产期感染导致的白质髓鞘发育异常的作用。选择昆明小鼠幼仔作为实验对象,在出生后第二到五天通过腹腔注射脂多糖（LPS;革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分之一）建立围产期WMI模型并检测小鼠治疗后的行为学、少突胶质细胞相关的形态学及分子水平变化,对少突胶质细胞谱系发育及神经功能恢复情况进行评价,获得的结果如下:（1）短期的神经反射行为测试（P7）以及长期神经行为测试（P28）结果显示,奇任醇治疗后可改善小鼠短期神经反射障碍,提高运动能力,缓解焦虑样情绪。（2）通过LFB染色及免疫荧光染色、qPCR、Western Blotting检测MBP、CNPase表达。结果提示奇任醇治疗后MBP、CNPase表达水平升高,髓鞘生成减少情况得到改善。（3）通过免疫荧光检测PDGFR-α+少突胶质前体细胞数量。结果显示,与LPS组比较,奇任醇治疗后抑制少突胶质前体细胞的异常增多。（4）通过免疫荧光,qPCR实验检测影响少突胶质细胞谱系的分化/成熟的关键转录因子Olig2、Sox10表达。结果表明,奇任醇可逆转围产期WMI损伤引起的Olig2、Sox10表达降低。二、奇任醇对围产期WMI后小胶质细胞的作用及机制研究第一部分结果证明奇任醇可通过促进少突胶质细胞谱系的分化/成熟的关键转录因子Olig2、Sox10表达,缓解围产期WMI所导致的神经行为障碍和髓鞘形成障碍。此外,研究表明小胶质细胞在围产期WMI中同样发挥着重要的作用,小胶质细胞激活后,通过其所释放的细胞因子产生多种形式的生物学效应,参与调控少突胶质细胞分化/成熟及髓鞘形成。接下来,我们对奇任醇在围产期WMI中小胶质细胞的作用及机制进行了深入研究,并取得下述结果:（1）在体内实验中,免疫荧光检测Iba-1+小胶质细胞数量,qPCR检测炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6表达水平。结果表明,奇任醇可抑制白质损伤区域的小胶质细胞的激活和炎症因子释放。（2）在体外实验中,MTT结果表明,奇任醇在25 μmol/L的浓度下对小胶质细胞活力无显著影响;通过qPCR实验检测在小胶质细胞M1型和M2型标志物表达。结果表明,与LPS组相比,LPS+Kir组小胶质细胞M1型表面标志物IL-1β、TNF-α、IL-6、CD32、CD86显著下调;小胶质细胞M2型表面标志物TGF-β表达升高。（3）通过Western Blotting实验,检测炎症相关信号通路AKT、ERK磷酸化水平。结果显示,奇任醇下调LPS刺激后AKT磷酸化水平,对ERK信号通路无影响。利用AKT激活剂SC79进行回复性实验进一步验证了奇任醇可能通过AKT信号通路抑制小胶质细胞的活化,减轻炎症因子释放。（4）通过Western Blotting实验,检测H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3 在蛋白水平的变化。奇任醇处理组影响H3K9me3表达,对H3K4me3、H3K27me3变化无显著影响;接下来,通过qPCR检测H3K9去甲基转移酶以及甲基转移酶的表达。结果表明,奇任醇升高H3K9me3去甲基化转移酶KDM4D的表达,降低甲基转移酶KMT1C、KMT1E的表达。本研究证明奇任醇可以通过调控少突胶质细胞谱系的分化/成熟的关键转录因子Olig2、Sox10表达,促进损伤后的OPCs转录成熟,以及抑制小胶质细胞活化,减轻炎症因子释放改善围产期WMI引起的小鼠的髓鞘形成障碍,缓解小鼠运动协调能力和情绪障碍。本研究提示我们奇任醇在治疗中枢神经系统炎症相关脑损伤方面有良好的效果,在临床治疗中有较大的应用价值。