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一、晚发性抑郁症患者血浆脑源性神经营养因子、胶源性神经营养因子水平与认知功能的相关性及其临床意义目的：探讨晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）患者血浆脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）水平与抑郁症发病及认知功能之间的关系。进一步预测可能发展为进展性痴呆的晚发性抑郁症患者提供外周血的生物学指标。方法：未治疗的LOD患者34例，其中男15例，女19例，年龄55-77岁，平均年龄（67.47±5.64）岁；健康对照组32例，其中男14例，女18例，年龄55-78岁，平均年龄（64.84±8.08）岁。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆BDNF、GDNF水平（其中27例LOD患者、28例对照者完成了血浆GDNF水平的测试），并对所有的受试者进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估及神经心理学测试。结果：1、患者组与对照组间年龄、性别、教育年限差异无显著性；患者组的神经认知测试成绩显著低于对照组（P＜0.001）；患者组的血浆BDNF水平[(3.24±2.67) μg/L]低于对照组[(6.71±3.16) μg/L]，差异有显著性（P＜0.01）；患者组血浆GDNF水平[(3.85±2.91) μg/L]高于对照组[(2.24±1.64)μg/L]，差异有显著性（P＜0.05）。2、相关性分析显示患者组血浆BDNF水平与各项认知成绩、HAMD总分值均无相关（P>0.05）；患者组血浆GDNF水平与数字广度测试（倒背）成绩正相关，而与连线测试B成绩负相关。结论：LOD患者存在认知功能广泛受损；血浆BDNF水平低下与LOD发病密切相关，与认知功能可能无直接的相关性；血浆GDNF水平升高在LOD发病中起着重要作用，并与LOD患者认知功能障碍可能存在关联。二、APOE、BDNF、ACE、COMT、MTHFR、TPH2基因多态性与晚发性抑郁症患者认知功能障碍的关联研究目的：国内外大量研究发现，抑郁症患者除情绪障碍外，还伴有认知功能损害，而遗传因素在认知功能的发生过程中起着重要的作用。本研究通过检测载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、脑源性神经营养因子（brain derivedneurotrophic factor，BDNF）基因、血管紧张素转化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE)基因、儿茶酚胺邻位甲基转移酶（catecho1-O-methyl transferase，COMT）基因、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因及色氨酸羟化酶2（Tryptophan hydroxylase2，TPH2）基因各突变点单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）与LOD患者认知功能的关系，以及基因与基因的交互作用与认知功能的关系，以发现LOD患者认知功能障碍的遗传学标记及其可能发病机制。方法：LOD患者97例，其中男性33例，女性64例，年龄55-78岁，平均年龄（67.36±5.94）岁；健康对照组44例，其中男性21例，女性23例，年龄55-78岁，平均年龄（65.09±7.48）岁。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）法检测APOE、BDNF、ACE、COMT、MTHFR、TPH2rs4290270、rs7305115基因多态性；所有的受试者完成了汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估及神经心理学测试。采用SHEsis软件分析各基因型、等位基因频率。结果：1、患者组的神经认知测试成绩除连线测试B成绩外，其余的成绩都显著低于正常对照组（P＜0.001）。相关性分析显示患者组的数字广度测试（顺背）成绩与HAMD总分成负相关。2、APOE、BDNF、ACE各SNP基因型分布均符合HWE，且基因型和等位基因频率分布在LOD组和对照组间差异均无显著性。BDNF基因型对数字符号转换测试（Symbol Digit Modality Test，SDTM）存在明显的主效应（F=7.368，P<0.01）， BDNF基因型与抑郁症的诊断存在交互作用影响SDTM成绩（F=9.961，P<0.01）。APOE、ACE基因对认知功能无明显的主效应。3、COMT、MTHFR基因型分布均符合遗传平衡定律（Hardy-Weinbergequilibrium，HWE），等位基因及基因型频率在患者组和对照组间差异均无显著性；COMT、 MTHFR基因对LOD患者认知功能无明显的主效应；COMT与MTHFR基因交互作用影响SDTM成绩（F=10.542，P<0.01），其中携带COMTMet纯合子同时又携带MTHFR C/C基因型的受试者SDTM成绩最好。4、TPH2rs4290270和rs7305115各SNP基因型分布均符合HWE。等位基因及基因型频率在LOD组和对照组间差异均无显著性。TPH2rs4290270对词语流畅性测验（例举动词数）存在明显的主效应（F=4.504，P<0.05）；TPH2rs7305115与抑郁症的诊断存在交互作用影响SDTM成绩（F=8.656，P<0.01）。TPH2rs4290270和rs7305115等位基因配对呈单体型TG时，LOD频率显著高于对照组，差异有显著性（χ~2=8.502，P<0.05），OR值为2.135，95%CI为1.183-3.851。其他单体型在两组间差异无显著性。TG单体型携带者与非TG单体型携带者之间的认知功能差异无显著性。结论：晚发性抑郁症患者存在广泛的认知功能受损，抑郁严重程度与工作记忆成绩密切相关。APOE、BDNF、ACE基因多态性与LOD无明显的相关性；BDNF基因与认知功能存在关联性，并且与抑郁存在交互作用；COMT、MTHFR基因多态性与LOD无显著相关性，COMT、MTHFR基因存在交互作用影响认知功能；TPH2基因单体型在LOD发病中可能起着重要作用，TPH2基因与认知功能存在关联性。