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固有免疫系统是感知病原体或宿主自身危险信号的复杂系统，它通过胚系编码的模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRRs)识别病原体上广泛编码的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)以及细胞损伤等引起的内源性的危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns，DAMPs)。目前发现有4种PRRs: Toll-like receptors(TLRs)，NOD-like receptors(NLRs)，RIG-like helicases(RLHs)和C-type lectins(CTLs)。最近被发现的NLRs定位在胞浆里，可以识别一系列的物质，包括各种微生物组分以及内源的胁迫和损伤信号。 NLRs在接受一系列微生物或损伤信号刺激后可激活炎症小体。所谓炎症小体是由NLRs，ASC和procaspase-1组成的蛋白复合物，激活后可引起Caspase-1的激活和interleukin-1β(IL-1β)的成熟分泌，以及被称为pyroptosis的细胞死亡。虽然NLRP3炎症小体在几种炎症小体中研究报道的最多，但它激活和调控的分子机制并不清楚。我们研究发现，一氧化氮(NO)能抑制NLRP3炎症小体的激活，而Nme4能促进炎症小体的激活。 NO在小鼠和人的髓系细胞中都能抑制NLRP3介导的ASC pyroptosome的形成，Caspase-1的激活和IL-1β的分泌。并且，由iNOS合成产生的内源性NO也能负性调控NLRP3炎症小体的激活。缺失iNOS的细胞在LPS加ATP刺激时，受损线粒体显著增多，并因此促进Caspase-1的活化和IL-1β的释放。在体内实验中，iNOS的缺失或使用NO的抑制剂，可以促进NLRP3依赖的IL-1β和IL-18的分泌，从而降低小鼠在LPS诱导的败血症中的存活率。综上所述，我们的结果表明NO作为一个炎症反应的负反馈调控分子，在炎症后期生成并通过维持线粒体稳态，进而抑制NLRP3炎症小体的活性。 与NO相反，Nme4能促进NLRP3炎症小体的激活，通过RNA干扰的手段降低巨噬细胞系中Nme4的表达后，该细胞在LPS和ATP、Nigericin或MSU的刺激下，Caspase-1的活化和IL-1β的释放受到显著抑制;相应的过表达Nme4则能提高Caspase-1的活化和IL-1β的释放。机制方面，我们发现Nme4能够特异性地与NLRP3相互作用，并且促进其自身寡聚化。因此，我们的结果说明Nme4参与并调控NLRP3炎症小体的装配和功能，同时Nme4也可能作为药物靶点，为自身性炎症反应的治疗提供帮助。