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动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是指动脉内膜发生脂质等成分的沉积,平滑肌细胞(smoothmusclecell, SMC)及胶原纤维增生,并或伴有坏死及钙化等不同程度病变的慢性进行性病理过程。该病变可导致管壁增厚变硬、失去弹性,由于明显的内膜粥样硬化斑块,使血管管腔缩小,严重者可导致斑块破裂、血栓形成,最终可导致管腔闭塞。AS的发病机制非常复杂,从血脂代谢紊乱、内皮细胞损伤、炎症细胞侵入、泡沫细胞形成、SMC游走增殖,到脂纹、纤维斑块乃至粥样斑块的形成过程中起着决定性的作用。涉及到一系列相关基因的表达变化。目前对AS的早期发病机制还不明确,往往是血脂异常、糖代谢失衡、炎症等多种危险因素并存,共同影响着AS的发生发展。有许多关于AS的学说,目前倾向于将这些假说综合起来,每个假说则反映了AS发生过程中的各个环节。在特定的情况下,其中的一个环节占主导地位。动脉粥样硬化的发生有多种危险因素,其中脂代谢紊乱导致的血脂异常是AS发生发展的重要基础。低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDLR)是一种细胞膜表面的糖蛋白,在胆固醇和甘油三脂(triglyceride, TG)的转运中起重要作用。已知编码LDLR的基因缺陷,可导致高胆固醇血症。LDLR基因缺失(LDLR-/-)小鼠可在普通饮食下自发产生内膜脂质沉积,且与人AS各阶段病理特征非常相似,病变部位也极其吻合。目前,国内外研究主要侧重于脂代谢相关基因敲除、抑制或过表达后对AS的影响,而对AS发病前期和早期的脂代谢相关基因表达变化报道不多。我们以幼龄LDLR-/-小鼠为研究对象,应用RT-PCR技术检测AS发病前期和早期肝脏中脂代谢、炎症和糖代谢相关基因时序表达情况,同时结合血生化指标及主动脉的病理学观察,着重探讨AS发病前期和早期脂代谢相关基因的表达变化规律及其与血脂紊乱乃至AS的关系。结果显示:1、基因表达变化特征:所检测的14条脂代谢相关基因中,与同龄野生型(WT)小鼠相比,LDLR-/-小鼠肝脏中载脂蛋白AIV(apolipoprotein AIV, apoAIV)、脂肪酸转运体(fatty acid transporter, FAT/CD36)、肉碱棕榈酰转移酶I(carnitine palmitoyl transferase I, CPT I)、葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)、和清道夫受体A(scavenger receptor class A, SR-A)的mRNA水平在14天龄时就显著下调(P<0.05);30天龄时载脂蛋白A(Iapolipoprotein AI, apoAI)显著上调,载脂蛋白F(apolipoprotein F, apoF)显著下调(P<0.05);60天龄时,肝X受体α(liver X receptorα, LXRα)显著升高(P<0.05);酰基辅酶A氧化酶1(acyl-coenzymeA oxidase 1, ACOX 1)在90天龄显著下调(P<0.05);载脂蛋AV(apolipoproteinAV, apoAV)、载脂蛋白E(apolipoproteinE, apoE)、过氧化物增殖物激活型受体α(peroxidase proliferator-activated receptorα, PPARα)、血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3, Angptl 3)和硬脂酰基辅酶A脱氢酶1(Stearoyl-CoA desaturase-1, SCD1)差异无统计学意义(P>0.05)。所检测的4条炎症相关基因中,LDLR-/-小鼠与WT小鼠相比,白蛋白(albumin)基因在60天龄时表达显著升高(P<0.05);非受体酪氨酸激酶1(janus kinase-1, JAK-1)基因在14和30天龄显著下调(P<0.05);C-反应蛋白(c-reation protein, CRP)和甘露糖结合凝集素(Mannan-binding lectin, MBL)差异无统计学意义(P>0.05)。所检测的2条糖代谢相关基因中,LDLR-/-小鼠与WT小鼠相比,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(Protein Kinase B, Akt / PKB)mRNA表达水平均无统计学意义。2.血生化指标检测:LDLR-/-小鼠血清总胆固醇(totle cholesterol, TC)、TG和低密度脂蛋白-胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C)含量从14天龄时就显著高于同龄WT小鼠(均P<0.05),并随年龄增长持续升高。TC和LDL-C水平分别比同龄WT小鼠升高约4倍和10倍,并一直维持于较高水平。TG水平约高于同龄WT小鼠3倍,高密度脂蛋白-胆固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C)也较同龄WT小鼠高出2倍。3.主动脉根部内膜形态变化:光学显微镜观察发现,LDLR-/-小鼠在30天龄时主动脉内膜有轻微的脂质沉积;60天龄时瓣膜区出现明显的脂质沉积,脂质沉积程度明显加重;90天龄时能观察到较为严重的脂质沉积,苏丹IV染色阳性区域增大。14天龄时的LDLR-/-小鼠和各个年龄段的WT小鼠主动脉根部内膜均未见明显的脂质沉积。上述脂代谢相关基因在幼龄小鼠即发生表达水平的改变,与血脂紊乱及主动脉病变发生过程呈现正相关,说明其可能共同参与幼龄小鼠的脂质代谢紊乱,进而影响动脉内皮细胞功能改变乃至AS早期病变的发生。