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背景:冠心病(CHD)已经成为公共卫生界亟待解决的疾病问题,是全球死亡人数占比最高的疾病,仅在2017年就导致了 893万人死亡,占所有死因的16.0%。全球疾病负担研究显示,CHD所致生命损失年(YLLs)高居所有疾病首位,其中发展中国家CHD的疾病负担占全球的60%。我国心血管病的病患群体庞大,总人口的患病率居高不下,其中,现有的CHD病患人数已经超过了 1000万,除此之外,CHD病患的死亡率有升无减。CHD造成了严重的社会经济损失和寿命损耗,患者苦不堪言,需要对其尽早防治。CHD作为最常见的心血管慢病类型,是通过各种致病通路导致冠状动脉血管发生粥样硬化而形成的。CHD的常见症状是胸痛,然而多数患者并没有典型的临床症状。事实上,动脉粥样硬化的早期病变在年幼时就可发生,在多种危险因素长期积存、协同促进的条件下,动脉壁斑块经过累积从而导致动脉狭窄。为降低CHD带来的潜在危害与不良结局,早期识别和评估CHD的多源病因,进而阻止CHD的病情发展势在必行。健康管理人群中,超重和肥胖、高血压、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)作为代谢综合征(MetS)相关指标,已经成为常规检测项目,其与CHD发病的关系被广泛探究,但是传统研究方法的分析对象是横截面数据或两时点差值的纵向数据,只能简单的刻画或表征该指标的取值水平差异。然而,冠心病的进展是危险因素长期积累的过程,某个时点或较短时段的危险因素不能充分捕捉其长期的变化模式,难以反映CHD的进展过程,而MetS有关指标的纵向变化轨迹可能与冠心病的病变进程密切关联。目的:基于轨迹模型(GBTM)理论,探索健康管理队列人群中超重肥胖、高血压、LDL-C、TG、HDL-C和FPG的纵向变化轨迹与CHD发病的关联,为CHD的风险评估提供多个纵向MetS有关因素的流行病学证据,为CHD的病因预防、长期多因素的健康维护提供科学依据。方法:基于济宁医学院附属医院的大规模常规体检队列,在对基线变量进行质量控制的条件下,筛选超重肥胖、高血压、LDL-C、HDL-C、TG和FPG的体检记录均不少于4次的体检人群,并剔除CHD患者诊断时及诊断后的体检观测,建立回顾性研究队列。采用GBTM纵向轨迹的建模方法,研究超重肥胖和log(FPG)指标的单一指标轨迹模型,高SBP、高DBP的多指标轨迹模型,以及LDL-C、HDL-C和log(TG)的多指标轨迹模型。轨迹分组后,详细描述各轨迹组人群的统计学分布特征和CHD患病情况,绘制各年龄段人群轨迹组成员的占比图。比较不同轨迹组成员的CHD发病密度,绘制MetS指标轨迹组的CHD累积风险曲线,利用二维网格对四个轨迹变量进行分组,绘制CHD患者的分布热力图和发病密度热力图。矫正混杂因素,运用Cox 比例风险回归模型探究各指标纵向变化轨迹与CHD发病的关系,并与相应指标传统形式的致病效应进行比较,最后定义多元轨迹加和得分并分析得分分组与CHD发病的关系。结果:1.超重和肥胖纵向轨迹分为低水平稳定组(组1)、稳定升高组(组2)、中水平波动组(组3)和高水平稳定组(组4)。不同超重和肥胖轨迹组人群的基线重要变量的差异具有统计学意义(P<0.001)。组4成员的CHD发病密度高于组1(P<0.001)。Cox风险评估结果显示,对照低水平稳定组,稳定升高组和中水平波动组的风险比(HRs)没有统计学差异(P>0.05),高水平稳定组成员的CHD发病风险较高(P<0.05),但该效应不独立于基线BMI水平(P>0.05)。与BMI的基线水平、随访期间的平均BMI和BMI标准差相比,超重肥胖轨迹对CHD的效应未见明显优势。2.高血压纵向轨迹分为低水平稳定组(组1)、低水平升高组(组2)、中水平下降组(组3)、中水平升高-下降组(组4)、收缩压(SBP)高水平下降-舒张压(DBP)低水平下降组(组5)和高水平下降组(组6)。多变量的血压轨迹组间基线状态有差异(P<0.001)。组3、组4、组5和组6的CHD发病密度高于组1(P<0.001)。Cox风险评估结果显示,中水平下降组、中水平升高-下降组、高水平下降组的HRs较低水平稳定组成员高(P<0.05),在调整了基线血压后,中水平升高-下降组人员仍具有独立的CHD发病风险(P<0.05)。与基线血压信息、SBP和DBP标准差相比,高血压的轨迹形式能够挖掘出血压导致CHD的风险效应;与平均DBP水平相比,轨迹组的CHD发病风险更高。3.血脂纵向轨迹可分为6组。轨迹组1人群的LDL-C由低水平逐渐上升、HDL-C由中水平逐渐增高,TG由低水平迂缓下降;2号轨迹人员的LDL-C由中低水平逐渐上升、HDL-C由高水平显著抬升,TG由低水平逐渐下降;3号轨迹人员具有中水平下降的LDL-C、低水平波动的HDL-C和高水平迂缓下降的TG;4号轨迹人员的LDL-C由中水平迂缓上升,HDL-C由低水平逐渐升高,TG由中高水平迂缓下降;5号轨迹人员的LDL-C由中高水平平稳上升,HDL-C处于迂缓上升的中高水平状态,TG处于迂缓下降的中水平状态,6号轨迹人员的LDL-C呈高水平下降趋势,HDL-C呈中水平波动状态,TG呈中高水平下降趋势。不同血脂轨迹组人员的基线重要变量的差异具有统计学意义(P<0.001)。血脂轨迹组3、组4、组5和组6的CHD发病密度高于血脂轨迹组1(P<0.05)。Cox回归分析显示,组6的CHD发病风险更高(P<0.05),调整了基线血脂水平后,组6不是CHD的独立危险因素(P>0.05)。与血脂的基线水平、随访期间血脂平均值相比,血脂轨迹的HRs更高。4.空腹血糖纵向轨迹分为低水平升高组(组1)、中低水平升高组(组2)、中水平升高组(组3)、中高水平升高组(组4)、高水平波动组(组5)和高水平升高组(组6)。不同FPG轨迹人员的基线状态各有差异(P<0.001)。FPG轨迹组5的CHD发病密度高于FPG轨迹组1(P<0.001)。Cox回归结果显示,高水平波动组具有更高的CHD发病风险(P<0.05),在校正了基线FPG后,FPG高水平波动组人群仍具有独立的CHD发病风险(P<0.05)。与FPG的基线信息、随访期间FPG平均值、标准差相比,空腹血糖的纵向轨迹更能表征和刻画FPG对CHD的风险效应。5.根据CHD发病密度高低对代谢综合征各指标轨迹组别进行风险赋分,依据加和风险得分将研究人群分为组1(0～3分)、组2(4～7分)、组3(8～11分)、组4(12～15分)和组5(16～18分)。用Cox回归模型评价不同风险得分分组与CHD发病的关系,结果显示,在调整了基线协变量的条件下,以组1作参照,其余风险组别均是CHD发病的独立危险因素(P<0.05)。结论:1.轨迹模型在真实世界健康管理队列中的应用效果较好,能准确刻画MetS相关指标的纵向动态变化模式。各变量均有上升、稳定波动和下降的轨迹形态,能够较好的反应各指标逐渐恶化或者因干预而下降的实际情况,GBTM也能够识别出以单纯收缩期高血压(ISH)为特点的中老年人高血压轨迹、以高TG和低HDL-C为特点的血脂轨迹。2.MetS相关指标的纵向变化轨迹在CHD风险因素的挖掘与量化中具有一定作用,GBTM不仅可以识别具有高CHD风险的轨迹人群,而且能够识别指标有恶化发展趋势的轨迹人群。3.与传统指标相比,各研究指标的轨迹形式、轨迹的风险加和得分在CHD的预警中发挥着广泛的优势。4.轨迹结果显示,代谢风险因子的干预具有一定的滞后性,后续研究可以考虑建立针对不同轨迹的判别模型,早期筛查具有高CHD发病风险的轨迹人群,阻断多类别、多维度危险因素的长期效应,从一级预防的角度实现CHD的个性化防治。