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喜树碱(camptothecin,CPT)和10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是从喜树中分离出来的微量生物碱,是临床上非常有潜力的天然植物抗癌药,但由于水溶性差,不稳定及毒性强等原因,难以直接为病人所使用,目前上市的剂型较少且治疗效果不佳。针对CPT类抗癌药物临床应用存在的问题,新剂型的探索具有重要研究意义。本文基于制备方法和载体材料的选择与改进,结合现代分析技术对操作参数的影响机制、颗粒的形成机理、载体材料的改性机理、药物控释放及靶向机制等进行了深入研究,以探索颗粒制备过程-微结构-性能关系,制备性能优异的CPT类抗癌药物新剂型。本文的研究内容主要包括:(1)微粒化剂型。采用超临界抗溶剂(supercritical anti-solvent,SAS)技术制备了CPT微粒。溶剂是影响SAS微粒化过程的关键因素,将不同溶剂的性质与SAS法涉及的物理过程结合,探讨了5种纯溶剂和不同体积比的非溶剂/溶剂混合体系对所得颗粒微结构的影响规律。结果表明,微粒化后样品粒径变小、粒径分布变窄;采用高密度/黏度比、低表面张力、低溶剂溶解能力和弱分子间作用力的溶剂利于得到小的颗粒;相比于纯溶剂,非溶剂的加入可改善溶剂性质和降低溶剂的溶解能力,产品粒径随非溶剂体积比的增大而减小;SAS微粒化不破坏药物的化学结构和产生溶剂化结构,但降低药物微粒的结晶度和熔点;CPT微粒可有效增加药物的溶解度;相比其它溶剂,乙醇/二甲基亚砜混合体系更适于CPT的微粒化。(2)脂质体剂型。采用SAS技术制备了HCPT前体脂质体(HCPT/PL),基于OA25(55)正交实验设计,详细探讨了操作参数与产品微结构间的关系;以颗粒平均粒径(Dp50)、粒径分布、载药量(drug loading,DL)和载药效率(encapsulation efficiency,EE)为评价指标,针对多指标问题,定义全局渴望函数对操作参数进行优化,获取最优实验条件。结果表明,不同操作条件下可制得球形或棒状两种不同形貌的颗粒,颗粒形貌与其DL密切相关;HCPT/PL最优样为棒状,Dp50=209.8±38.4 nm、DL=5.33%和EE=85.28%,残留溶剂满足ICH的限定,部分负载的HCPT以晶体形式存在;HCPT/PL最优样具有较好的药物缓释效果。(3)玉米醇溶蛋白(Zein)包埋纳米晶体剂型。选用植物来源的疏水性天然生物大分子Zein作为载体材料,基于Zein的性质,针对现有Zein微球制备技术的弊端,发明了内置超声反溶剂渗析技术(built-in ultrasonic dialysis process,BUDP)。结果表明,BUDP可通过操作参数的设置有效调控最终颗粒的微结构,实现Zein的可控自组装;详细探讨了Zein微球的形成机理和过程参数的影响机制,提出了Dp50与操作参数间的半经验模型。在此基础上,采用SAS-BUDP两步法制备了负载HCPT纳米晶体的Zein(HCPT NC/Zein)微球,并对过程参数影响机理和药物负载机制进行了分析。结果表明,HCPT和Zein的质量比为影响产品微结构的关键因素;最优组HCPT NC/Zein微球的Dp50=1.10±0.12μm、DL=5.98%和EE=95.68%;多种表征结果证实,HCPT以针状纳米晶体的形式包埋到Zein微球内部;HCPT NC/Zein微球最优样具有显著的药物缓释效果。(4)叶酸受体介导的靶向制剂。基于酰胺反应,将靶向小分子叶酸(FA)与Zein结合,得到了不同FA结合度的FA-Zein。采用衰减全反射-紫外光谱(ATR-UV)对合成过程进行了在线监控,紫外分光光度法测定了样品结合度,1H-NMR和FT-IR对FA-Zein结构进行了表征;基于BUDP制备了FA-Zein纳米颗粒,探讨了结合度对自组装颗粒形貌、粒径和Zeta电位等微结构的影响;定量和定性分析了叶酸受体表达为阴性的A549细胞和阳性的Hela细胞对Zein和FA-Zein颗粒摄取能力的差异;基于SAS-BUDP两步法,采用所制备的FA-Zein对HCPT NC进行了负载,并测定载药颗粒的基本性能和体外细胞毒性。结果表明,FA被成功交联到Zein分子上;结合FA可改善Zein的自组装性能和稳定性,且FA-Zein具有很好的靶向药物输送潜能;HCPT NC/FA-Zein颗粒具有较好的微结构,良好的分散性、稳定性、药物缓释性能和体外细胞毒性。