目的:据WHO统计,全世界每年新发癌症患者1千余万,晚期癌症患者中约80%-90%有不同程度的疼痛。有效地缓解及消除癌痛是医生们面对的主要问题。中医外治法在癌痛治疗过程中发挥了积极作用。中药止痛贴是王文萍教授根据多年的临床经验总结而成的,由延胡索、冰片等中药配伍制成的巴布剂,具有活血化瘀、通络止痛之功,在临床上用于治疗癌症疼痛。其疗效确切,安全性高,患者依从性好。自2009年以来先后在辽宁中医药大学附属医院进行了一系列的基础实验与临床观察,已公开发表的文献10余篇。为进一步证实中药止痛贴对癌性疼痛的安全性和有效性,我们按照新药开发指导原则的有关规定,进行了该药的长期毒性试验研究,考察中药止痛贴外用对大鼠产生的主要毒性反应及其严重程度,判断其毒性的可逆性和迟发性,提供无毒性反应剂量,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据。本研究在以辽宁中医药大学附属医院牵头的8家医院开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,评价中药止痛贴治疗轻度、中重度疼痛(肝癌、骨转移癌)有效性与安全性。材料与方法:1.第一部分选取健康SD大鼠SPF级,180只,雌雄各半,6-7周龄。雌性体重160-190g,雄性体重170-200g,本试验共设置4组,分别为空白对照组、中药止痛贴低、中、高剂量组。每组40只动物,低、中、高剂量组剂量分别为:31.25 g/m2、62.5 g/m2和125 g/m2外用3个月,每周给药7天,每天给药1次,每次敷贴约6h。给药结束,剩余动物进入4周恢复期,观察毒性反应的可逆性、持久性和迟发性毒性效应。整个给药期和恢复期,每周测定1次动物体重和摄食量。在6周末、13周末和4周恢复期末对解剖动物进行血液学、尿常规、血液生化学检查,称取绝对脏器重量、计算相对脏器重量(脏体比和脏脑比)。2.第二部分我们采用中药有效制剂“中药止痛贴”,以循证医学理论为指导,遵守临床试验质量管理规范(GCP)原则,按照临床试验设计的要求,制定治疗方案,主要通过多中心、分层随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究,进行中医外用中药止痛贴治疗轻度癌性疼痛的临床疗效评价。以中医外治法为主的综合治疗癌症疼痛的试验方案的形成,为今后癌痛治疗研究提供线索和思路,进一步提高中医药治疗癌痛临床研究的质量。3.第三部分我们采用中药有效制剂“中药止痛贴”,以循证医学理论为指导,遵守临床试验质量管理规范(gcp)原则,按照临床试验设计的要求,制定治疗方案,主要通过多中心、分层随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究,进行中医外治法治疗及联合吗啡治疗中重度癌性疼痛的优效性评价。以中医外治法为主的综合治疗癌症疼痛的试验方案的形成,为今后癌痛治疗研究提供线索和思路,进一步提高中医药治疗癌痛临床研究的质量。结果:1.第一部分研究结果1.1症状观察症状观察和统计结果显示的症状基本为偶发且可以恢复的,未见与药物相关的毒性症状。死亡的3只动物分别出现在对照组和中剂量组,可能是由于操作不当或是长期束缚,清洗等操作,动物耐受力差引起,解剖发现结果也与药物因素无关。1.2体重情况雄鼠高中低剂量组平均体重增长受到抑制,雌鼠平均体重总体呈长升趋势,但经过同时期各组间比较,没有呈量效关系。1.3平均摄食量动物平均摄食各组间未见与药物相关的差异。1.4血常规检查中期末:高剂量组雄性动物嗜酸性粒细胞数(eo)和嗜酸性粒细胞百分率与对照组相比显著升高;雌性动物各检测指标给药组与对照比较均未见统计学意义差异。给药期末:高剂量组雄性动物血小板(plt)显著低于对照组,有统计学差异;雌性动物各检测指标给药组与对照比较均未见统计学意义差异。恢复期末:雄雌动物各检测指标给药组与对照比较均未见统计学意义差异。1.5血液生化检查中期末:雄性中低剂量组动物天门冬氨酸氨基转换酶(ast)显著高于对照组;高剂量组肌酐(crea)略高于对照组,有统计学差异;雌性低剂量组天门冬氨酸氨基转换酶(ast)显著高于对照组,给药期末:雄性高剂量组动物天门冬氨酸氨基转换酶(ast)显著高于对照组,中高剂量组尿素(urea)显著高于对照组。恢复期末:雄雌动物各生化指标给药组与对照组比较均没有统计学意义差异。1.6血凝指标检查恢复期末:雌性中低剂量组活化部分凝血活酶时间(aptt)与对照组相比,显著降低。其他各时间统计凝血酶原时间(pt)、活化部分凝血活酶时间(aptt)和纤维蛋白原(fib)含量给药组与对照组比较均未见统计学意义差异。1.7尿常规检查尿常规检查各时间期,雌雄动物尿液外观检查均为正常。中期末:雄雌动物尿常规检查各给药组与对照组比较均未见异常。给药期末:雄雌动物尿常规检查各给药组与对照组比较均未见异常。恢复期末:雄性中剂量组尿酮体值(ket)与对照组比较有统计学差异。各给药组其他与对照组比较各指标均未见统计学意义差异。1.8脏器重量中期末:各剂量组间绝对脏器重量、相对脏器重量(脏体比和脏脑比)均未见统计学意义差异。给药期末:雄性动物低中高剂量组肝脏绝对脏器重量均低于对照组,有统计学差异;雄性动物高剂量组附睾、肾脏、心脏绝对脏器重量低于对照组,有统计学差异;雄性动物低、高剂量组脾脏绝对脏器重量低于对照组,有统计学差异;雄性动物低剂量组胸腺绝对脏器重量低于对照组,有统计学差异。雄性动物低中高剂量组脑脏体比显著低于对照组,低、高剂量组肾上腺脏体比显著高于对照组,睾丸低剂量组脏体比显著高于对照组。雄性动物中高剂量组肝脏脑比显著低于对照组,高剂量组脾脏、心脏脏脑比显著低于对照组。恢复期末:雄性动物低剂量组附睾绝对脏器重量高于对照组,有统计学差异;雄性动物低中剂量组肾上腺绝对脏器重量高于对照组,有统计学差异。雌性动物中剂量组肾上腺绝对脏器重量低于对照组,有统计学差异。雌性动物中剂量组甲状腺脏体比和脏脑比低于对照组,有统计学差异;雌性动物高剂量组肾上腺脏体比显著高于对照组。2.第二部分研究结果2.1基线情况共随机入组264例轻度疼痛患者(肝癌132例、骨转移癌132例)人口学一般资料、疾病基线、疗效指标基线统计结果显示组间比较差异无统计学意义(p>0.05),基线均衡可比。2.2有效性评价轻度疼痛中肝癌、骨转移癌分别统计的临床疗效总体相同。在nrs(静止)、nrs(运动)评分、主诉疼痛程度、有痛时间、睡眠时间、药物止痛起效时间、中医证候有效率、疼痛影响评估积分、镇痛满意度、治疗满意度方面,试验组和对照组治疗前后差值的组间比较及用药后β-内啡肽含量与基线差值的比较均具有统计学意义(p<0.05)。不同的是,爆发痛次数的试验组和对照组组间比较,肝癌层面的差异无统计学意义(p>0.05),骨转移癌层面的差异有统计学意义(p<0.05)2.3安全性评价患者的血常规、尿常规,肝肾功,心电图检查未发现与本药有相关改变,未见与中药止痛贴有关不良反应,临床用药安全。3.第三部分研究结果3.1基线情况共随机入组264例中重度癌痛痛患者(肝癌132例、骨转移癌132例),人口学一般资料、疾病基线、疗效指标基线统计结果显示组间比较差异无统计学意义(p>0.05),基线均衡可比。3.2有效性评价重度疼痛中肝癌、骨转移癌分别统计的临床疗效总体相似。在nrs(静止)、nrs(运动)评分、有痛时间、中医证候有效率、镇痛满意度的组间比较差异均无统计学意义(p>0.05),治疗满意度、爆发痛次数,用药后β-内啡肽含量与基线差值的比较,结果显示组间比较差异均有统计学意义(p<0.05)。不同的是,主诉疼痛程度的试验组和对照组组间比较,肝癌层面的差异有统计学意义(p<0.05);骨转移癌层面的差异无统计学意义(p>0.05)。相反,睡眠时间、疼痛影响评估积分的试验组和对照组组间比较,肝癌层面的差异无统计学意义(p>0.05);骨转移癌层面的差异有统计学意义(p<0.05)。3.3安全性评价患者的血常规、尿常规,肝肾功,心电图检查未发现与本药有相关改变,未见与中药止痛贴有关不良反应,临床用药安全。结论:1.中药止痛贴对sd大鼠重复经皮给药3个月,恢复期4周,无可见有害作用水平(noael)为62.5g/m2。2.单纯应用中药止痛贴能快速有效地缓解轻度疼痛(肝癌、骨转移癌)。3.中药止痛贴及联合吗啡能缓解中重度癌痛(肝癌、骨转移癌),能减少爆发痛次数,减少疼痛的影响、提高治疗满意度、安全性高。4.单纯应用中药止痛贴可减少骨转移癌轻度疼痛的爆发痛次数。5.中药止痛贴可能通过提高体内的β-内啡肽水平发挥镇痛作用。