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[目的]通过对链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)大鼠模型,给予来氟米特(Leflunomide,LEF)干预治疗,观察LEF对DM大鼠肾组织单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及其上游核因子-κB(NF-κB)表达和炎症细胞浸润的影响,探讨其对糖尿病大鼠早期肾脏损害的保护作用及机制,为临床使用LEF防治DN提供实验及理论依据。[方法]选择健康同龄雄性SD大鼠44只,体重200±20g,随机取32只按65mg·kg-1·d-1腹腔一次性注射STZ溶液造模(待72小时后测尾尖血糖≥16.7mmol/L,认为DM大鼠造模成功,血糖不达标的5只大鼠剔除实验),将DM大鼠随机分为糖尿病组(DM组,14只)和LEF治疗组(DM+LEF组,13只)。其余12只大鼠作为正常对照组(NC组)。DM+LEF组给予LEF10mg·kg-1·d-1(以1%羧甲基纤维素钠溶液(CMC)为悬浮剂悬浮)灌胃,其余两组给予等量CMC灌胃。实验期间,所有大鼠自由进食和饮水,均不给胰岛素及其它降糖药物治疗,观察一般情况。分别于DM成模后4周、8周各组随机处死6只,检测大鼠体重(BW)、肾重(KW)、血糖(BG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿肌酐(Ucr)、尿微量白蛋白(MAU),并计算肾脏肥大指数(肾重KW/体重BW)、肌酐清除率(Ccr)、24小时尿微量白蛋白排泄率(UAER)。光镜和电镜观察肾脏病理组织学改变;免疫组化检测肾脏ED-1标记的单核巨噬细胞的浸润情况,免疫组化检测MCP-1、NF-κB在肾脏的表达;实时荧光定量RT-PCR的方法检测肾组织中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的mRNA的表达;并与肾损害程度作相关性分析。[结果]结果一般指标:DM组、DM+LEF组大鼠出现消瘦,多饮、多食、多尿,两组并无差异,而NC组则无上述情况出现;DM组大鼠随着病程的延长,BG、KW/BW、BUN、Ccr和UAER均上升,体重下降明显,与NC组比较有显著差异(P<0.05)。而DM+LEF组,其8周时BUN明显低于DM组(P<0.01),BW高于DM组,而KW/BW、Ccr、UAER则于各时段均低于DM组(P<0.01或P<0.05)。病理组织学观察:DM组肾小球系膜区相对面积和肾小球基底膜厚度较NC组显著增加(P<0.01), DM+LEF组肾小球系膜区相对面积和肾小球基底膜厚度与DM组比较显著减小(P<0.01);DM组肾组织内ED-1、NF-κB和MCP-1的蛋白质表达及MCP-1的mRNA表达均较NC组显著上调(P<0.01),而DM+LEF组上述指标与DM组比较被显著抑制(P<0.01或P<0.05)。肾脏的巨噬细胞浸润数与肾损害程度(用UAER表示)成正相关(r=0.889,P<0.01)。[结论]结果进一步证实了STZ诱导建立的DM大鼠存在早期肾脏炎症损害,经LEF治疗后可降低DM大鼠的炎症细胞浸润、改善肾脏高滤过状态、减少尿蛋白排泄。应用LEF治疗后,可下调肾组织NF-κB、MCP-1、ED-1的表达,并下调MCP-1mRNA的表达,减轻基底膜厚度及足细胞足突融合,减少细胞外基质沉积及肾组织增生程度。LEF对糖尿病大鼠早期肾脏损害有保护作用,其机制可能与其抑制NF-κB表达,从而抑制NF-κB下游调控的炎症因子(MCP-1)的表达,减少肾组织单核巨噬细胞的聚集有关。