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背景原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma,PCNSL）,为局限于大脑、小脑、脑干、软脑膜、脊髓、眼等中枢神经系统部位,无中枢神经系统以外部位累及的罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）。在美国约占原发脑肿瘤的2.2%,占NHL 2-3%。PCNSL的发病率呈逐渐上升趋势,其发病机制尚不明确,约90%PCNSL患者病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphom,DLBCL）,其余为低度恶性的淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。目前尚无标准治疗方案,以大剂量甲氨蝶呤（High-dose methotrexate,HD-MTX）为基础方案化疗联合全脑放疗（Whole-brain radiotherapy,WBRT）是一线治疗常用的方案,但是HD-MTX化疗毒性反应较重,WBRT可出现迟发性神经毒性,导致脑白质病和认知功能下降。福莫司汀是亚硝脲类抗肿瘤药物,具有相对分子量小、脂溶性好的特征,因容易透过血脑屏障而对诸如脑胶质瘤等中枢神经系统恶性肿瘤有明显疗效。我们中心前期研究了福莫司汀、替尼泊苷联合地塞米松（fotemustine,teniposide and dexamethasone,FTD）对比大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷（High-doze methotrexate plus cytarabine,HD-MA）一线治疗PCNSL的疗效与安全性,结果显示FTD方案客观缓解率（Overall response rate,ORR）达88%与HD-MA方案疗效相当且不良反应较轻。基于以上研究,本课题拟通过研究以福莫司汀为基础方案对比以大剂量甲氨蝶呤为基础方案一线治疗PCNSL的疗效及不良反应,同时讨论其可能的预后因素,以便为PCNSL患者提供安全有效的治疗方案。资料和方法1.入组标准和排除标准:回顾性分析自2011年12月至2018年05月郑州大学第一附属医院收治的PCNSL患者61例。纳入标准为:（1）经2名以上经验丰富的病理科教授诊断为PCNSL;（2）年龄≥14岁;（3）未接受化疗、放疗或靶向治疗的初治患者;（4）至少一个可测量病灶;（5）无化疗禁忌证（如肝肾功能损害、恶病质等）。排除标准为:（1）年龄<14岁;（2）既往接受过化疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗;（3）人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus,HIV）感染;（4）器官移植病史;（5）有任何不可控制的内科疾病者（包括活动性感染,未控制的糖尿病,严重心脏、肝脏、肾脏功能不全及间质性肺炎等）;（6）妊娠及哺乳期女性;（7）合并恶液质者;（8）既往患有其他恶性肿瘤者;（9）患有精神病者。2.治疗方案:61例患者中39例患者接受以福莫司汀为基础的化疗方案治疗,其中21例患者化疗后行WBRT;22例患者接受以甲氨蝶呤为基础的化疗方案治疗,其中13例患者化疗后行WBRT。所有患者在化疗过程中均接受甲氨蝶呤（12mg）、阿糖胞苷（50mg）和地塞米松（5mg）鞘内注射。每2个周期进行疗效评价,并记录所有不良反应,治疗结束后每3个月进行疗效评价。3.疗效判断标准:疗效评价标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组（International PCNSL Collaborative Group,IPCG）的评价标准,不良反应依照美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE 3.0不良反应判定标准。根据临床表现、MRI或CT评估迟发性神经毒性。无进展生存期（progression-free survival,PFS）定义为确诊至患者疾病复发、进展、死亡或末次随访的时间;总生存期（overall survival,OS）定义为确诊至患者死亡或末次随访的时间。4.统计学方法:统计学分析采用SPSS21.0软件,通过卡方检验比较组间分类资料相关因素,生存分析采用Kaplan-Meier法,通过log-rank检验比较生存率,多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。所有报告的P值均为双侧,P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.临床特征:61例患者中男性32例,女性29例,男女比例为1.1:1。中位发病年龄53岁（14-74岁）,年龄≤60岁患者47例（77%）。ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分<2分3例（5%）,乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）升高患者23例（38%）,血清β2微球蛋白水平升高患者2例（3%）。43例（70%）累及脑深部结构,脑脊液（Cerebrospinal fluid,CSF）生化检查发现31例（51%）患者蛋白水平升高。临床表现主要为颅内压增高和局灶性神经系统损害。以福莫司汀为基础方案化疗组39例,以甲氨蝶呤为基础方案化疗组22例;以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组21例,以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组13例;化疗联合放疗组34例,单纯化疗组27例。以上各组患者年龄、性别、ECOG评分、血清LDH水平、血清β2微球蛋白水平、CSF蛋白水平、颅内深部病灶等基本特征构成无统计学差异（P>0.05）。除1例患者病理类型为间变淋巴瘤激酶阳性间变大细胞性淋巴瘤（2%）外,余均为DLBCL。2.近期疗效与远期疗效:随访日期截止为2018年09月30日。中位随访时间15（1-81）个月。各组中位PFS和OS均未达到。以福莫司汀为基础方案化疗组与以甲氨蝶呤为基础方案化疗组ORR分别为87%和86%,差异无统计学意义（P>0.05）。以福莫司汀为基础方案化疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗组3年PFS率和OS率分别为58%和60%、50%和67%,两组患者的PFS率和OS率差异均无统计学意义（P>0.05）。以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组放疗后ORR分别为57%和38%,差异无统计学意义（P>0.05）。以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组3年PFS率和OS率分别为48%和54%、74%和91%,两组患者的PFS率和OS率差异均无统计学意义（P>0.05）。化放疗联合组和单纯化疗组ORR分别为50%和89%,差异有统计学意义（P=0.001）。化放疗联合组和单纯化疗组3年PFS率分别为59%和51%（P=0.135）,化放疗联合组和单纯化疗组3年OS率分别为69%和53%（P=0.028）,两组PFS率差异无统计学意义,OS率差异有统计学意义。3.毒副作用:以甲氨蝶呤为基础方案化疗组3-4级贫血发生率较以福莫司汀为基础方案化疗组明显升高,差异具有统计学差异（P=0.001）。以甲氨蝶呤为基础方案化疗组2例出现3-4级神经毒性,分别出现运动障碍和瘫痪。2例放疗所致3-4级神经毒性患者（1例为以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组,1例为以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组）均为脑白质病。4.预后分析:单因素分析结果显示血清β2微球蛋白水平升高和C-myc表达是预后的不良因素（P<0.05）,多因素分析结果显示血清β2微球蛋白水平是独立的预后因素（P=0.034）。结论1.以福莫司汀为基础方案一线治疗PCNSL疗效与以甲氨蝶呤为基础方案相当,毒副作用发生率低。2.化放疗联合治疗可提高PCNSL患者生存。3.血清β2微球蛋白水平是PCNSL独立的预后因素。