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多聚谷氨酰胺神经退行性疾病是由于不稳定的CAG三核苷酸重复(编码多聚谷氨酰胺)所引起的。当前,这类多聚谷氨酰胺疾病是遗传性神经退行性疾病中发病最普遍的。多聚谷氨酰胺疾病常见的有亨廷顿舞蹈症(HD)、脊髓小脑共济失调(SCA1-3,6,7等)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)、齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩症(DRPLA)。脊髓小脑共济失调3型(SCA3)/马查多-约瑟夫病(MJD)在遗传性小脑共济失调疾病中又占有最大的比重。SCA3/MJD中神经元丢失主要出现在基底核、脑干、以及脊椎等区域。这些导致病人出现痉挛、反射亢进、眼球震颤、吞咽困难和巴宾斯基征等症状。SCA3/MJD是因为致病基因ATXN3中CAG三核苷酸重复(编码为多聚谷氨酰胺的ataxin-3蛋白)所导致的。Ataxin-3缺失的线虫和小鼠没有明显的异常。但是,早期的研究发现ataxin-3可能具有神经保护作用。感兴趣的是,有研究表明病理性的ataxin-3影响BcI-XL和Bax的mRNA水平,并且损伤抗氧化系统。但是,ataxin-3在氧化系统中的生理作用还不得而知。在我们的研究中,我们研究了ataxin-3在氧化应激中的可能作用。我们发现ataxin-3能够依赖Bcl-XL而抵抗H2O2诱导的氧化损伤。我们结果显示,ataxin-3能够直接和Bcl-XL结合,并且这两个蛋白间结合的结构域是ataxin-3的N端和Bcl-XL的C端。Ataxin-3通过促进Bcl-XL和Bax间的结合,而不是影响Bcl-XL和Bax的降解起到抗氧化损伤作用。Ataxin-3能够(?)(?)Bcl-XL结合,并且能够增强Bcl-XL和Bax间的结合,但是它不能够和Bax结合。总之,我们研究提示ataxin-3先招募Bcl-XL,接着是Bax,进而形成蛋白反应复合体,最后在细胞中ataxin-3促进Bcl-XL和Bax间的结合。我们猜想ataxin-3和Bcl-XL直接结合后,引起Bcl-XL的结构改变,进而增强Bcl-XL和Bax的结合。我们进一步考察了野生型的ataxin-3及病理性的polyQ-ataxin-3和Bcl-XL的结合强度。我们实验结果显示,在体外二者和Bcl-XL的结合强度没有显著性差别,提示ataxin-3和Bcl-XL的结合与polyQ无关,同时Bcl-XL和Bax的结合强度也不会受到ataxin-3的polyQ长度的影响。我们结果显示ataxin-3是一个新的抗氧化应激蛋白,并且提示ataxin-3在SCA3/MJD的氧化应激中起到重要作用。在氧化应激条件下,SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3能够和Bcl-2家族成员相互作用来行使其抗氧化调节作用。