【摘 要】
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原癌基因BCL6作为抗凋亡家族成员之一,通过转录抑制功能参与调节体液免疫和B细胞淋巴瘤的形成。目前关于BCL6的研究主要集中在Tfh细胞和生发中心B细胞（GC B）,其在固有免疫系统及自身免疫中功能的研究相对较少。在本研究中,我们首次发现巨噬细胞BCL6能够调控Th17细胞的分化及自身免疫疾病之一多发性硬化症的发生发展。研究过程中,通过对实验组LysM cre+/-BCL6f/f小鼠（巨噬细胞缺失
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原癌基因BCL6作为抗凋亡家族成员之一,通过转录抑制功能参与调节体液免疫和B细胞淋巴瘤的形成。目前关于BCL6的研究主要集中在Tfh细胞和生发中心B细胞（GC B）,其在固有免疫系统及自身免疫中功能的研究相对较少。在本研究中,我们首次发现巨噬细胞BCL6能够调控Th17细胞的分化及自身免疫疾病之一多发性硬化症的发生发展。研究过程中,通过对实验组LysM cre+/-BCL6f/f小鼠（巨噬细胞缺失BCL6小鼠）及对照组LysM cre+/-小鼠进行实验性脑脊髓炎（EAE）模型的构建,我们发现LysM cre+/-BCL6f/f小鼠体内Th17细胞比例及数目的增加,过程中并伴随着自身免疫性神经炎症的加重。细胞机制上,我们发现脾脏巨噬细胞,腹腔巨噬细胞及骨髓分化来源巨噬细胞（BMDMs）缺失BCL6后明显地增强了促炎性细胞因子白介素-6（IL-6）的表达,而IL-6表达的上调进一步加强了巨噬细胞和T细胞之间的“crosstalk”,最终促进Th17细胞的分化。从分子机制方面,我们发现BCL6对IL-6表达的调控主要是通过与转录因子IκBζ间的相互结合作用来实现的。BCL6与IκBζ蛋白间的相互作用干扰了IκBζ与Il-6基因启动子的结合,从而抑制了Il-6基因的转录,进一步调控体内Th17细胞的分化及自身免疫性神经炎症的发生发展。综上,我们发现了巨噬细胞BCL6在免疫和炎性调控过程中的一种新的功能。首次指出并证明巨噬细胞中BCL6能够参与调控自身免疫性疾病,在该过程中主要通过抑制其细胞内细胞因子IL-6的分泌,调节了T细胞和巨噬细胞之间的“crosstalk”,从而实现了对自身性免疫性疾病和Th17细胞发育的调控。研究中鉴定出的BCL6和IκBζ间的相互作用的机制,也为自身性免疫疾病的治疗提供了新的潜在的临床诊断及治疗靶点。
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