治疗性抗体的可开发性数据库构建

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抗体在当今医药界占有举足轻重的地位。单克隆抗体(monoclonal antibody,m Ab)作为一种能与体内的靶抗原特异性结合的蛋白质,被广泛应用在包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和器官移植排斥等多种重大复杂疾病的诊断及治疗当中。目前,在临床试验阶段中治疗性抗体开发的成功率仅为15%,若加上开发前期候选抗体的淘选,治疗性抗体的研发成功率约在万分之一水平。为了提高抗体药物开发后期的成功率,减少抗体药物的开发成本,通常需要对候选抗体药物进行可开发性评估。候选单克隆抗体药物的开发成功率与抗体本身的生物物理与生物化学性质息息相关。不少抗体药物研发失败是由于其表达水平低,溶解度和稳定性差,粘度与易聚集程度高等因素所导致。故在抗体药物研发领域,抗体生物物理和生化特性的检测结果逐渐成为重要的开发风险评估指标。除此之外,随着生物技术的飞速发展,海量的免疫相关生物学数据由此而生。由于检测抗体的生物物理和生化特性的实验既费时又昂贵,许多基于抗体序列、结构等信息的关于抗体可开发性研究的生物信息分析方法也开始大量涌现。当前的抗体数据库对抗体治疗性数据的整合还不充分。为了能够在候选抗体开发过程中同时访问各种筛选机制所需的信息,构建更多更全面更好的抗体可开发性相关预测模型,迫切需要一个治疗性抗体的可开发性数据库。本研究收录了包括截止2021年12月FDA批准上市的全部的102条抗体药物在内的一共188条已经处于临床阶段或以批准上市的单克隆抗体,所有的抗体条目均给出了序列信息,其中137条抗体给出了反映其稳定性、自相互作用、溶解度、聚集倾向等性质的实验数据,构建了治疗性抗体的可开发性数据库DDOTAB1.0。该数据库提供了治疗性抗体可开发性相关数据搜索、查询及下载功能,用户可通过http://i.uestc.edu.cn/ddotab/对数据库进行访问。在数据库平台上,还集成了两种基于抗体序列的抗体可开发性预测模型(SSH 2.0和CISI 2.0)以便用户进行相应的预测分析。对给出生物物理和生物化学实验数据的137条抗体,根据其抗体序列进行了同源建模并通过Discovery Studio计算其可开发指数(Developability Index,DI),再与其12种理化性质进行了相关分析。结果显示:137条抗体的DI与反映疏水相互作用的SMAC(直立单层色谱)、SGAC-SINS(盐梯度亲和捕获自相互作用纳米颗粒光谱)和HIC(疏水相互作用色谱)的实验数值相关程度明显高于其它实验数值。以这三种实验数值为衡量指标,设定可开发风险高或低的判定阈值,并将判别结果作为金标准,计算DI在可开发性预测中的准确率。
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