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糖尿病是一种全身性的内分泌代谢疾病,患者血糖水平异常升高,导致失明、肾衰竭、截肢、心脏病和中风的主要原因之一。患者主要死于其并发症如:糖尿病肾病、冠心病、高血压、高血脂等代谢紊乱综合征以及并发症引起的症候群。因此,糖尿病治疗药物的研发及作用机理的研究已经成为当今生物医学领域的研究热点。
钒是一种过渡金属元素,动物和细胞水平的研究均已证实钒化合物具有着良好的降糖效应,称之为“类胰岛素作用”,其呈现多种化学价态,在体内具有降糖活性的主要是Ⅴ(Ⅳ)和Ⅴ(Ⅴ)钒化合物。本文以链脲佐菌素(STZ)诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠为研究对象,以无机钒酸盐NaVO3和VOSO4为阳性对照,比较评价了合成的4-氯代-2,6-吡啶二羧酸钒(Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ)配合物(V3dipic-Cl、V4dipic-Cl和V5dipic-Cl)降糖生物学作用。糖尿病大鼠经饮水给予V3dipic-Cl、V4dipic-Cl和V5dipic-Cl同等剂量50μgV/ml治疗28d,结果表明V3dipic-Cl、V4dipic-Cl和V5dipic-Cl均明显降低糖尿病大鼠的摄食量、饮水量、血糖及糖基化血红蛋白的水平,改善糖尿病大鼠的葡萄糖耐量水平,其生物效应作用趋势为:V5dipic-Cl>V4dipic-Cl>V3dipic-Cl,并且V5dipic-Cl的降糖生物效应明显优于无机钒酸盐NaVO3和VOSO4。
钒化合物(V-dipic-Cl)在糖尿病及正常大鼠血清及组织中钒吸收的结果为:V5dipic-Cl>V4dipic-Cl>V3dipic-Cl,其表观吸收率及表观保留率也呈现相同的趋势。而且大鼠对V5dipic-Cl的吸收明显优于无机钒酸盐NaVO3和VOSO4,其在大鼠器官和组织中的分布为:股骨>肾脏>肝脏>心脏>胰腺>脂肪>肌肉,以股骨、肾脏及肝脏中分布最多,含量都在800ng/g以上;V-dipic-Cl主要经粪便排出体外。以上结果提示,V-dipic-Cl的降糖作用可能与钒的化学价态和吸收率相关。进一步研究发现,与糖尿病组相比,各V-dipic-Cl组大鼠的血常规、肾功能指标及病理切片没有变化,但各V-dipic-Cl组大鼠的肝功能得到改善;V-dipic-Cl未引起正常大鼠的血糖及口服葡萄糖耐量变化。V-dipic-Cl升高肝脏中清除过氧化氢相关酶活性以及肝糖原和肌糖原含量,同时上调糖酵解关键酶的基因表达水平。此外,V-dipic-Cl促进糖尿病大鼠肝脏及HepG2细胞中蛋白激酶酶B(PKB)的磷酸化。总体而言,钒化合物V-dipic-Cl可改善STZ诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠的糖代谢,其生物效应与体内钒的吸收度密切相关,降糖作用为V5dipic-Cl>V4dipic-Cl>V3dipic-Cl,其中V5dipic-Cl的降糖作用要优于NaVO3和VOSO4,而且钒化合物的降糖作用与胰岛素信号通路的糖代谢靶点相关。