二茂铁及其衍生物以其独特的化学结构和由此所具有的特殊的物理、化学性质而迅速地占据了有机金属化学领域的前沿,并成为现代化学的重要研究课题之一。由于二茂铁的特殊结构使其不仅具有芳香性、亲脂性、稳定性、低毒性及氧化还原的可逆性,而且,分子中所含铁原子还可以作为提供生物体内铁元素的来源。因此,二茂铁衍生物的生物和生理活性的研究受到了科学家们的极大关注,如抗肿瘤、抗贫血、杀菌、杀虫、抗炎和抗疟疾等,它已成为金属有机化学的热门领域之一。本论文的主要内容是研究了新型异维A酸和青霉烯二茂铁衍生物的合成方法和生物活性,并考察了它们的构效关系。异维A酸在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、以及繁殖等过程中发挥了十分重要的作用,此外,它还可抑制肿瘤的发生及癌细胞的繁殖和扩散。遗憾的是,药理学剂量的异维A酸又同时具有较强的毒性。为降低异维A酸的毒副作用并提高其癌细胞毒活性以及增加其在生物体内的吸收,本文结合本实验室前期工作的特点,设计并合成了一系列新型异维A酸二茂铁基酯类衍生物(25—32),开展了下面三方面的工作:1.本文系统地考察了该酯化反应。发现与其他酯化方法相比较,Mitsunobu反应在该类衍生物的合成过程中具有以下几个优点:(1)反应条件温和,在合成过程中只需室温而不会改变异维A酸的构型;(2)反应时间较短,一般只需2h;(3)产率较高,均在70%以上;(4)主产物容易分离,它与副产物的极性相差较远。而本实验室传统的DCC/DMAP方法却存在产物难分离,反应时间长且反应不充分的难题。2.为了考察异维A酸二茂铁基酯类衍生物结构与活性的关系,本文需要合成一些含羟基的单取代芳基二茂铁衍生物(23, 24),而传统的合成方法存在很多的弊端和不足。作者改进Suzuki偶联反应,通过比较得到了最佳的反应条件,选用容易制备的二茂铁硼酸与各种芳基三氟甲磺酸酯进行偶联成功地合成了一系列单取代的芳基二茂铁衍生物(47—56),产率都在80%以上。然后作者还将该反应条件成功地应用于二茂铁硼酸和烯基三氟甲磺酸酯的偶联,合成了烯基二茂铁衍生物(57—60)。总之,改进的Suzuki偶联反应具有反应条件温和、产率较高、后处理容易、官能团容忍性好以及立体选择性好这些优点。3.本文采用MTT法测试了这类衍生物对肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(BEL7404)和舌癌细胞(Tca)的细胞毒活性。生物活性结果显示,引入二茂铁基团后的异维A酸二茂铁衍生物均具有一定的抗癌活性,且它们的癌细胞毒活性均强于原料异维A酸,经过比较发现化合物25的抗癌效果最佳。同时作者还发现二茂铁上碳链的长短以及苯环上的电子效应对该类衍生物的活性都存在一定的影响。青霉烯类是新发展的一类非典型的β-内酰胺类抗生素,其抗菌谱广,抗菌活性强,对需氧菌与厌氧菌有良好的抗菌作用。但已有的具有抗菌和抑酶活性的青霉烯稳定性较差,在体内易被代谢,有的可产生低分子硫化合物,有恶嗅,血药浓度半衰期较短,而且它们对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)都几乎无活性。为寻求新的高效、广谱和稳定的抗MRSA青霉烯化合物,本文利用二茂铁基团对青霉烯类化合物母体结构的C-2位进行修饰,设计并合成了一系列新型青霉烯二茂铁衍生物(84a—84h),开展了下面几方面的工作:1.由于4-AA是合成青霉烯的关键中间体,为合成新型青霉烯二茂铁衍生物,本文开发了一条4-AA的高效合成路线。这条路线具有以下几个特点:(1)将6, 6-二溴-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(67)做为关键中间体参与羟醛缩合,立体专一性地引入羟乙基基团得到β(8R)构型的产物(68)。(2)利用锌粉在醋酸铵四氢呋喃水溶液中对化合物(68)进行脱溴,只得到了反式构型的产物(69)。该方法提高了质量及收率。(3)通过2-巯基苯并噻唑作为捕捉剂对亚砜化合物(70)进行1位硫上开环,保持了原构型。(4)利用硼氢化钠对二硫化物(71)进行还原,接着甲基化得到甲硫醚(72)。(5)在中性磷酸盐缓冲液中用高锰酸钾脱去化合物72氮原子上的保护基,避免了硫醚的氧化。(6)利用NBS和醋酸对甲硫醚(73)进行氧化引入乙酰氧基合成4-AA,该方法避免了重金属盐的使用,并且产率较高。总之,我们开发的这条路线立体选择性非常好,各步产率都比较高,反应条件温和,原辅料廉价且安全无毒,所得产品4-AA质量优良,光学纯度在99%以上,总产率达到30%。它具有良好的工业化开发前景。2.在关键的Wittig反应中本文选择异丁醇作溶剂在较低温度下(60 oC)、在较短时间内以较高产率得到了环化产物。然后作者使用廉价的酸性氟化铵和醋酸钯分别对羟基和羧基进行有效地去保护。这些方法简单实用,产率较高,可重复性好,是合成这类化合物较好的方法。3.最后本文采用NCCL提出的标准琼脂平皿二倍稀释法对所合成的目标化合物(84a—84h)进行最小抑菌浓度(MIC)测定。测试它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(MRSA)等细菌的抑菌活性。结果表明,相比法罗培南,化合物84a—84h都具有较好的抗MRSA抑菌活性,其中含有杂环结构的化合物84h具有最好的抑菌活性,同时作者也经过比较分析得到了它们的构效关系。它们是一类具有研究开发价值的新型青霉烯类抗MRSA的化合物。