PDH激活剂二氯乙酸盐诱导HeLa肿瘤细胞凋亡的机制及其与顺铂的协同效应

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二氯乙酸盐(Dichloroacetate,DCA)为丙酮酸脱氢酶(PDH)的激活剂,通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)的活性以激活PDH,具有明显而持久的降乳酸作用。DCA是一种化学结构简单,价格低廉,口服有效的小分子药物,临床用于治疗乳酸酸中毒等代谢紊乱性疾病。最近研究发现,DCA对肺癌、乳腺癌、脑癌、子宫内膜癌及前列腺癌细胞等多种肿瘤细胞亦有明显的抑制作用,但不影响正常细胞的功能,其抗肿瘤作用机制可能与选择性诱导肿瘤细胞的凋亡有关。迄今,DCA对宫颈癌细胞的抗肿瘤作用尚未见报道。本课题重点研究DCA对人宫颈癌HeLa细胞增殖和能量代谢的影响,探讨其诱导HeLa细胞凋亡的机制及其与顺铂联用的抗肿瘤效应。   研究表明,在48-72 h的时间范围内DCA在4-16 mM剂量范围内都能显著抑制HeLa细胞的增殖,并呈剂量及时间依赖性,而DCA对人脐静脉内皮细胞HUV-EC-C的增殖无影响;通过检测细胞内H2O2水平及pH值,发现DCA显著增加HeLa细胞内H2O2水平及升高pH值,表明DCA能转变HeLa细胞的代谢方式,从糖酵解转变成糖氧化。进一步通过观察细胞线粒体膜电位改变、AIF释放、Caspase 3和9表达、胞内钙离子浓度变化、Kv1.5的表达,发现DCA能显著降低HeLa细胞的线粒体膜电位,释放AIF至细胞核内,增加Caspase 3和9的表达,说明DCA可以通过线粒体途径诱导HeLa细胞的凋亡;另外发现DCA能显著降低胞内钙离子浓度及增加Kv1.5的表达,说明DCA可通过线粒体-NFAT-Kv1.5途径诱导HeLa细胞的凋亡。最后将宫颈癌化疗的一线药物顺铂与DCA联合应用于HeLa细胞,采用RI法评价两药联合应用的协同作用,结果表明DCA与顺铂联用对HeLa细胞具有协同抗增殖作用。   上述研究结果为DCA潜在应用于宫颈癌的治疗提供了实验基础和理论依据,并为抗肿瘤的联合化疗提供新思路。
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