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心血管疾病(CVD)已成为全球的头号死因,动脉粥样硬化(AS)是CVD的主要病理基础,而高胆固醇血症在动脉粥样硬化多种致病因素中占主导地位。因此,控制总胆固醇含量对心血管疾病防治显得极为重要。顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)作为肠肝循环中胆汁酸重吸收重要的转运体之一,抑制其活性有利于胆汁酸排出体外,使胆酸池总量减少,进而增加了肝细胞通过胆固醇代谢合成胆汁酸,从而达到降低总胆固醇含量的目的。因此,抑制ASBT活性是一种很有潜力的降胆固醇策略。本论文拟通过计算机辅助药物设计(CADD)和化学合成相结合的方法发现新型高效低毒的ASBT抑制剂,本论文工作分为以下两部分:一、ASBT的同源建模和Docking研究本论文通过同源建模的方法以3zuy为模板序列,利用Discovery Studio 3.1构建了ASBT初步模型M0006,采用分子动力学模拟实验对模型进行优化,最终获得了构象稳定的受体结构模型M0006Y。利用M0006Y 3D模型作为受体与化合物S-1647、R-146224等ASBT抑制剂和本课题组前期合成1,8-萘啶类化合物进行了分子对接实验,对接结果表明:多数化合物的对接打分在-7.000～-10.000,受体和配体分子具有较强的结合能力,从受体M0006Y与配体小分子对接图中发现配体分子和蛋白受体可能结合位点的氨基酸残基主要为Asn10、Thr110和Tyr117,这些氨基酸残基能够与配体分子形成氢键相互作用或发生静电作用;配体分子主要是通过广泛的范德华力和疏水作用契合在M0006Y的疏水口袋中,化合物结构中的末端季铵盐位于腔体外侧也符合一般的亲水环境。二、1,8-萘啶-3-甲酰胺类ASBT抑制剂的设计、合成及其活性测定在前期1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物研究工作基础上,为了系统研究萘啶环1位和3位取代基位置、取代基的种类对化合物分子水溶性和ASBT抑制活性的影响,设计了A和B两个系列化合物,经8步反应合成了A系列目标化合物66个,并初步测定其ASBT抑制活性。化合物活性结果表明:在50μM浓度下,抑制活性大于阳性对照S-1647的目标化合物为18个,抑制率大于60%的目标化合物为6个(Cl-2-6、C1-2-7、Cl-3-8、F-1-1、F-1-3和F-1-4)。此6个化合物与受体M0006Y分子对接,结果显示受体与配体结合模式与前期对接结果具有一致性,符合预期,且化合物得到更高的对接打分,这也暗示其可能具有更优的ASBT抑制活性。B系列化合物在1,8-萘啶环的1位和3位同时引入双季铵盐连接链,此部分研究工作仍在进行中,结果值得期待。通过以上研究工作,本论文共合成新化合物128个,其中目标化合物66个,新化合物的结构经核磁和质谱确证,目标化合物的结构均经1HNMR、13CNMR和HRMS确证。